Biologia do receptor de andrógeno e vias de resistência à castração
Receptor de Andrógeno (RA) — papel no câncer de próstata: RA é um receptor nuclear da família esteróide. Em próstata normal e no tumor: DHT (diidrotestosterona, mais potente) e testosterona ligam-se ao RA → RA ativa transcrição de genes de sobrevida, proliferação, antiapoptose (PSA, TMPRSS2, KLK2).
Supressão androgênica (castração) = bloqueio do RA por privação de andrógeno. Castração química: agonistas GnRH (LHRH agonistas: leuprolida, goserelina) ou antagonistas GnRH (degarelix, relugolix). Castração cirúrgica (orquiectomia bilateral). PSA cai, tumor regride — resposta em >90% dos casos.
CRPC (Câncer de Próstata Resistente à Castração): Após 18-24 meses de ADT em média, o tumor escapa → CRPC (PSA em ascensão com níveis de testosterona de castração <50 ng/dL). Mecanismos de resistência:
- Amplificação de RA (mais RA → ativado mesmo com pouco androgênio)
- Mutações de RA (RA-mutado ativado por outros ligantes: bicalutamida/estrógenos — antagonistas tornam-se agonistas)
- Splicing alternativo RA-V7 (variante sem domínio de ligação ao ligante → ativo sem DHT; resistência a enzalutamida/apalutamida)
- Síntese intratumoral de andrógenos (tumor faz sua própria DHT via CYP17A1 → acetato de abiraterona inibe CYP17)
- Bypass vias não-RA: PI3K/AKT, WNT, neuroendócrina
ARPIs de 1ª e 2ª geração: Bicalutamida (Casodex): antagonista parcial de RA de 1ª geração — atividade agonista residual, especialmente em RA amplificado. Pouco eficaz em CRPC. Enzalutamida/apalutamida/darolutamida: ARPIs de 2ª geração — antagonistas puros de RA, também inibem translocação nuclear e ligação ao DNA do RA. Sem atividade agonista. Abiraterona: não é ARPI mas atua via CYP17 inibição (abordagem diferente da mesmo via).
AFFIRM, PROSPER, ARCHES e ENZAMET: enzalutamida em CRPC e mCSPC
Enzalutamida (Xtandi®, MDV3100): ARPI puro: antagonismo competitivo do ligante ao RA + bloqueia translocação nuclear + bloqueia ligação ao DNA. Dose: 160 mg/dia oral (4 cápsulas de 40 mg). Metabolismo: CYP3A4 + CYP2C8. Indutor potente de CYP3A4 → muitas interações medicamentosas. Toxicidade: fadiga, hipertensão, quedas/fraturas, náusea. ALERTA: convulsões em ~0,5% (GABA-A antagonismo leve); evitar em antecedente de epilepsia.
AFFIRM (Scher et al., NEJM 2012) — enzalutamida pós-docetaxel em mCRPC: 1199 pacientes mCRPC pós-docetaxel. Enzalutamida 160 mg/dia vs. placebo + ADT. SG: 18,4 vs. 13,6 meses (HR 0,63; P<0,001). ORR PSA: 54% vs. 2%. Aprovação FDA: agosto 2012.
PREVAIL (Beer et al., NEJM 2014) — enzalutamida pré-quimio em mCRPC: Enzalutamida vs. placebo em mCRPC não-tratado com quimioterapia. SG: 32,4 vs. 30,2 meses (HR 0,71). SLP por imagem: 20,0 vs. 5,4 meses. Aprovação FDA: setembro 2014 para mCRPC sem quimio prévia.
PROSPER (Hussain et al., NEJM 2018) — enzalutamida em nmCRPC (PSA em ascensão sem metástases): 1401 pacientes nmCRPC com PSA doubling time ≤10 meses (alto risco de metástases). Enzalutamida vs. placebo + ADT. MFS (metastasis-free survival): 36,6 vs. 14,7 meses (HR 0,29; P<0,001). SG: 67,0 vs. 56,3 meses (HR 0,73). Aprovação FDA: julho 2018 para nmCRPC alto risco.
ARCHES (Armstrong et al., NEJM 2019) — enzalutamida em mCSPC (recém-diagnosticado metastático hormônio-sensível): 1150 pacientes mCSPC. Enzalutamida + ADT vs. placebo + ADT. rPFS: não atingida vs. 19,0 meses (HR 0,39; P<0,001). SG: HR 0,66 (P=0,0018). Aprovação FDA: dezembro 2019 para mCSPC.
ENZAMET (Davis et al., Lancet 2019) — enzalutamida em mCSPC (incluindo docetaxel pré-planejado): 1125 pacientes mCSPC. Enzalutamida + ADT vs. ARPI 1ª geração (bicalutamida/nilutamida/flutamida) + ADT. SG: 67% vs. 57% a 3 anos (HR 0,67; P=0,002). Estratificado por docetaxel pré-planejado: enzalutamida funciona independente de docetaxel. Aprovação (combinado com ARCHES).
Apalutamida (SPARTAN e TITAN) e darolutamida (ARAMIS e ARASENS)
Apalutamida (Erleada®, ARN-509): ARPI de 2ª geração similar a enzalutamida. Diferencial: sem convulsões (menor penetração no SNC vs. enzalutamida). Dose: 240 mg/dia oral (4 comprimidos de 60 mg). Indutor de CYP3A4 e CYP2C19. Toxicidade: rash cutâneo em ~24% (mais que enzalutamida ~1%), hipotireoidismo (~8%), fraturas.
SPARTAN (Smith et al., NEJM 2018) — apalutamida em nmCRPC: 1207 pacientes nmCRPC alto risco (PSA DT ≤10 meses). Apalutamida 240 mg + ADT vs. placebo + ADT. MFS: 40,5 vs. 16,2 meses (HR 0,28; P<0,001). SG: 73,9 vs. 59,9 meses (HR 0,78; P=0,016). Aprovação FDA: fevereiro 2018 para nmCRPC — primeiro ARPI aprovado nesse setting.
TITAN (Chi et al., NEJM 2019) — apalutamida em mCSPC: 1052 pacientes mCSPC. Apalutamida 240 mg + ADT vs. placebo + ADT (docetaxel prévio permitido em até 30%). rPFS: não atingida vs. 22,1 meses (HR 0,48; P<0,001). SG: 82,4% vs. 74,2% a 2 anos (HR 0,67; P=0,005). Aprovação FDA: setembro 2019 para mCSPC.
Darolutamida (Nubeqa®, ODM-201): ARPI com estrutura química diferente (diariltiohidantoína). Diferencial crítico: baixa penetração no SNC (praticamente sem atividade no cérebro) → sem risco de convulsões (mesmo em pacientes com epilepsia pré-existente). Não indutor de CYP3A4 (menos interações medicamentosas). Dose: 600 mg 2×/dia oral.
ARAMIS (Fizazi et al., NEJM 2019) — darolutamida em nmCRPC: 1509 pacientes nmCRPC alto risco. Darolutamida 600 mg 2×/dia + ADT vs. placebo + ADT. MFS: 40,4 vs. 18,4 meses (HR 0,41; P<0,001). SG: 83,2% vs. 76,4% a 3 anos (HR 0,69; P=0,0036). Aprovação FDA: julho 2019 para nmCRPC alto risco.
ARASENS (Smith et al., NEJM 2022) — darolutamida + docetaxel + ADT em mCSPC (tripla terapia): 1306 pacientes mCSPC. Darolutamida 600 mg 2×/dia + ADT + docetaxel (75 mg/m² q3sem × 6) vs. placebo + ADT + docetaxel. SG: HR 0,68 (P<0,001); 4 anos: 62,7% vs. 50,4%. rPFS: HR 0,36. Aprovação FDA: fevereiro 2022 para mCSPC — primeiro regime de tripla terapia (ADT + docetaxel + ARPI) aprovado.
Abiraterona + prednisona, BRCA/HRD e perspectivas de combinações
Acetato de abiraterona (Zytiga®, Yonsa®): Inibidor de CYP17A1 (enzima de síntese de andrógenos nas glândulas suprarrenais e intratumoral) → reduz DHEA e androstenediona → reduz DHT intratumoral. Dose: 1000 mg/dia (4 comprimidos 250 mg) em jejum + prednisona 5 mg 2×/dia (para compensar supressão de cortisol → sem prednisona → síndrome de excesso de mineralocorticoide: HAS, hipocalemia, edema). Formulação melhorada: abiraterona acetato fino (Yonsa® 500 mg) com alimento — menor dose, sem necessidade de jejum.
COU-AA-301 (de Bono et al., NEJM 2011): abiraterona pós-docetaxel em mCRPC. SG: 14,8 vs. 10,9 meses (HR 0,65). COU-AA-302 (Ryan et al., NEJM 2013): pré-quimio em mCRPC. Ambos estabelecidos.
LATITUDE (Fizazi et al., NEJM 2017) e STAMPEDE (James et al., NEJM 2017): abiraterona em mCSPC alto risco. SG: HR ~0,62 em LATITUDE. Aprovação FDA: fevereiro 2018 para mCSPC.
PROfound e OLAPARIBE em CRPC BRCA/HRD (coberto em C304 PARP): Olaparibe: PROfound (coorte A BRCA1/2): SG 19,1 vs. 14,7 meses. Aprovação: mCRPC BRCA1/2 pós-ARPI. Rucaparibe: TRITON3: mCRPC BRCA1/2 pré-quimio.
Lutetium-177 PSMA (177Lu-PSMA-617, Pluvicto®): Radioligand therapy: 177Lu ligado a PSMA-617 (PSMA = prostate-specific membrane antigen). VISION (Sartor et al., NEJM 2021): 831 pacientes mCRPC PSMA+ pós-ARPI e docetaxel. 177Lu-PSMA + atendimento padrão vs. atendimento padrão. SG: 15,3 vs. 11,3 meses (HR 0,62; P<0,001). rPFS: 8,7 vs. 3,4 meses. Aprovação FDA: março 2022 para mCRPC PSMA+ pós-ARPI + docetaxel.
Sequência atual em câncer de próstata (2025): mCSPC: ADT + ARPI (apalutamida/darolutamida/enzalutamida) OU ADT + abiraterona OU ADT + docetaxel + darolutamida (ARASENS). Alto volume: tripla terapia preferida. nmCRPC: ARPI (apalutamida/darolutamida/enzalutamida) + ADT. mCRPC sem ARPI prévio: ARPI + ADT (ou olaparibe se BRCA+). mCRPC pós-ARPI: abiraterona (se não usada), docetaxel, cabazitaxel, 177Lu-PSMA, olaparibe (BRCA), pembrolizumabe (MSI-H).