Mieloma múltiplo — biologia, diagnóstico e evolução do tratamento
MM — epidemiologia e biologia: Mieloma múltiplo: neoplasia maligna de plasmócitos (células B terminalmente diferenciadas que produzem imunoglobulinas). Incidência: ~35.000 casos/ano nos EUA; 2ª neoplasia hematológica mais frequente (~10% de todos os cânceres hematológicos). Mediana de idade ao diagnóstico: ~69 anos. Raro <40 anos.
CRAB criteria (critérios de diagnóstico de MM sintomático — IMWG 2014): C: hipercalcemia (Ca >11 mg/dL ou >1 mg acima do limite superior). R: renal (creatinina >2 mg/dL ou ClCr <40 mL/min). A: anemia (Hb <10 g/dL ou >2 g abaixo do normal). B: bone lesions — lesões osteolíticas em raio-X, TC ou PET-CT. Adicionalmente: plasmócitos na medula óssea >60%, FLC ratio >100, >1 lesão focal em RM.
Proteína monoclonal (paraproteína): IgG (>50%), IgA (~20%), IgD (rara), cadeias leves (light chain only, ~15%). Detectada por eletroforese de proteínas séricas (SPEP) + imunofixação. FLC (free light chains): kappa e lambda — FLC ratio kappa/lambda. Bence-Jones: cadeias leves na urina.
Evolução molecular: Eventos iniciais: hiperdiploidia (trisomia de cromossomos ímpares — 3, 5, 7, 9, 11, 15, 19, 21) em ~55%, ou translocações IgH com parceiros: t(11;14) CCND1, t(4;14) FGFR3/MMSET, t(14;16) MAF, t(14;20) MAFB. Eventos secundários: mutações RAS (KRAS/NRAS), TP53, MYC, del(17p13) [TP53], del(13q14), amp(1q21). Alto risco citogenético: t(4;14), t(14;16), del(17p), amp(1q21), t(14;20) → pior prognóstico.
Histórico de tratamentos: Melfalam + prednisona (MP): décadas como padrão único. Vincristina + doxorrubicina + dexametasona (VAD): pré-transplante. Bortezomibe (PI de 1ª geração): 2003. Lenalidomida (IMiD): 2006. Transplante autólogo (TCAR): standard em elegíveis. Progressão: tripletas (bortezomibe ou lenalidomida + dexametasona + 3º agente) → quadrupletas com daratumumabe.
Daratumumabe anti-CD38 em 1ª linha — MAIA, ALCYONE e GRIFFIN
Daratumumabe (Darzalex®, anti-CD38, Janssen/J&J): CD38: glicoproteína de superfície altamente expressa em plasmócitos malignos. Presente também em células NK, células T, eritrócitos — mas densidade muito maior em plasmócitos de MM. Mecanismos de ação: (1) ADCC — natural killers destroem células CD38+ opsonizadas; (2) CDC (complemento-dependente); (3) ADCP (fagocitose); (4) apoptose direta via cross-linking de CD38; (5) depleção de células T regulatórias CD38+ → imunológico bystander. Formulação: IV (Darzalex, 16 mg/kg) ou SC (Darzalex Faspro — daratumumabe + recombinante hialuronidase humana PH20, 1800 mg fixo SC).
MAIA (Facon et al., NEJM 2019; atualização 2022, fase III): 737 pacientes MM não-tratado, não elegíveis ao transplante. Daratumumabe + lenalidomida + dexametasona (DRd) vs. lenalidomida + dexametasona (Rd). SLP mediana: DRd não atingida vs. Rd 34,4 meses (HR 0,53; P<0,001). A 48 meses: SLP 48,9% vs. 31,3%. SG a 48 meses: 67,6% vs. 57,8% (HR 0,71; P=0,0033). MRD negatividade: 26,2% vs. 6,4%. Aprovação FDA: junho 2019 para MM não-tratado não elegível ao transplante (DRd).
ALCYONE (Mateos et al., NEJM 2018; atualização 2020, fase III): 706 pacientes MM não-tratado, não elegíveis ao transplante. Daratumumabe + bortezomibe + melfalam + prednisona (VMP-D) vs. VMP. CR: 42,6% vs. 24,4%. SLP 36 meses: 50,7% vs. 19,7% (HR 0,42). SG a 36 meses: 75,4% vs. 62,9%. Aprovação FDA: maio 2018 para VMP-D em MM 1ª linha não elegíveis transplante.
GRIFFIN (Voorhees et al., Blood 2020, fase II): 207 pacientes MM novamente diagnosticado elegíveis ao transplante. Daratumumabe + bortezomibe + lenalidomida + dexametasona (D-VRd) × 4 ciclos → transplante → D-VRd consolidação → lenalidomida manutenção ± dara. CR pós-transplante: 51,4% vs. 42,4%. MRD neg a 12 meses: 62,5% vs. 27%. Serviu como base para PERSEUS (fase III): D-VRd em elegíveis transplante — SLP a 4 anos: 84,3% vs. 67,7% (HR 0,42) → aprovação FDA 2024.
Carfilzomibe (ASPIRE, ENDEAVOR) e isatuximabe (IKEMA) em MM recaído
Inibidores de proteassomos (PI) — mecanismo: Bortezomibe (1ª geração): inibidor 20S proteassomos (subunidade β5) reversível. IV ou SC. Toxicidade: neuropatia periférica (PN) em 30-40% — limitante. Carfilzomibe (2ª geração): inibidor irreversível do proteassomos (β5 e β5i). IV apenas. Menor neuropatia periférica que bortezomibe. Principal toxicidade: cardiovascular (cardiomiopatia, hipertensão, insuficiência cardíaca) em ~5-10%.
ASPIRE (Stewart et al., NEJM 2015, fase III): 792 pacientes MM recaído/refratário após 1-3 linhas. Carfilzomibe + lenalidomida + dexametasona (KRd) vs. lenalidomida + dexametasona (Rd). SLP: 26,3 vs. 17,6 meses (HR 0,69; P<0,001). ORR: 87% vs. 67%. SG: 48,3 vs. 40,4 meses (HR 0,79; P=0,0045). Aprovação FDA: julho 2015 para KRd em MM recaído/refratário após 1-3 linhas.
ENDEAVOR (Dimopoulos et al., Lancet Oncol 2016, fase III): 929 pacientes MM recaído/refratário após 1-3 linhas. Carfilzomibe + dexametasona (Kd) vs. bortezomibe + dexametasona (Vd) 56 mg/m² dosagem alta de carfilzomibe. SLP: 18,7 vs. 9,4 meses (HR 0,53; P<0,001). SG: 47,6 vs. 40,0 meses (HR 0,791; P=0,0090). Nota: carfilzomibe 56 mg/m²: dose mais alta que ASPIRE (27 mg/m²), mais eficaz mas mais cardiotoxicidade. Aprovação FDA: fevereiro 2016 para MM recaído/refratário após 1+ linha.
Isatuximabe (Sarclisa®, anti-CD38, Sanofi): Anticorpo anti-CD38 diferente do daratumumabe (epítopo diferente em CD38). Mecanismos similares. IV apenas (não SC disponível como dara). Dose: 10 mg/kg D1,8,15,22 (ciclo 1) → D1,15 (ciclos seguintes).
IKEMA (Martin T et al., Lancet 2021, fase III): 302 pacientes MM recaído/refratário após 1-3 linhas. Isatuximabe + carfilzomibe + dexametasona (IsaKd) vs. Kd. SLP: NR vs. 19,2 meses (HR 0,531; P=0,0007). ORR: 86,6% vs. 82,6%. MRD neg: 33% vs. 16%. Aprovação FDA: março 2021 para IsaKd em MM R/R após 1-3 linhas.
ICARIA (fase III): isatuximabe + pomalidomida + dexametasona (IsaPd) vs. Pd em MM R/R ≥2 linhas: SLP 11,5 vs. 6,5m → aprovação FDA 2020.
CAR-T anti-BCMA em mieloma múltiplo tardio — KarMMa, CARTITUDE e perspectivas
BCMA (B-Cell Maturation Antigen, TNFRSF17): Receptor expresso seletivamente em plasmócitos e plasmoblastos (altamente expresso em MM, raramente em outras células). Ligantes: BAFF (proliferating-inducing ligand) e APRIL. BCMA: ideal para alvo terapêutico em MM — expressão alta e seletiva.
Idecabtagene vicleucel (ide-cel, bb2121/Abecma®, BMS/2seventy bio): CAR-T anti-BCMA. CD8+/CD4+ T cells com CAR contendo domínio anti-BCMA, CD137 (4-1BB) co-stimulation, CD3ζ signaling.
KarMMa (Munshi et al., NEJM 2021, fase II): 128 pacientes MM R/R ≥3 linhas (incluindo IMiD, PI e anti-CD38). Ide-cel infusão única (150-450 × 10⁶ células CAR+). ORR: 73%. CR: 33%. MRD neg entre CR: 79%. SLP mediana: 8,8 meses. SG mediana: 24,8 meses. Aprovação FDA: março 2021 para MM R/R ≥4 linhas (incluindo IMiD, PI, anti-CD38).
KarMMa-3 (fase III): ide-cel vs. regimes de escolha do investigador em MM R/R ≥2-4 linhas: SLP 13,3 vs. 4,4 meses (HR 0,49) → aprovação FDA em 2ª linha expandida 2024.
Ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel, JNJ-4528/CARVYKTI®, J&J/Legend): CAR-T com design diferente: dois domínios VHH (anticorpos camelo/nanobodies) anti-BCMA → maior afinidade. CD3ζ + 4-1BB.
CARTITUDE-1 (Berdeja et al., Lancet 2021, fase Ib/II): 97 pacientes MM R/R ≥3 linhas. Cilta-cel única infusão (0,75 × 10⁶/kg). ORR: 97,9%. CR: 78%. MRD neg: 92,3% entre avaliáveis. SLP mediana: 34,9 meses. Maior taxa de CR de qualquer CAR-T em tumores sólidos ou hematológicos publicado. Aprovação FDA: fevereiro 2022 para MM R/R ≥4 linhas.
CARTITUDE-4 (San Miguel et al., NEJM 2023, fase III): cilta-cel vs. pomalidomida + dexametasona + daratumumabe ou bortezomibe + pomalidomida + dexametasona (padrão de 2-3ª linha). SLP NR vs. 11,8 meses (HR 0,26; P<0,001) → aprovação FDA para MM R/R 1-3 linhas 2024.
Toxicidade de CAR-T anti-BCMA: CRS (Síndrome de Liberação de Citocinas): grau ≥3: 5-10%. Tocilizumabe (anti-IL6R) para CRS. Neurotoxicidade (ICANS): grau ≥3: 10-20% — mais alta que em DLBCL-CAR-T. Neurotoxicidade atípica de cilta-cel: parkinsonismo (síndrome de movimento lento com tremor, alguns graves) em 2-5% — em investigação. Infecções: hipogamaglobulinemia pós-CAR-T (B-cells depleted); IVIG profilático.
Bispecíficos anti-BCMA/CD3 em MM: Teclistamab (Tecvayli®, MAJESTIC-1): anti-BCMA × anti-CD3 bispecífico. ORR 63% em MM R/R ≥3 linhas → aprovação FDA 2022. Elranatamab (MAGNIFY): anti-BCMA × anti-CD3. ORR 61% → aprovação FDA 2023. Talquetamab (GPRC5D × CD3): anti-GPRC5D (target diferente de BCMA) → ORR 73% → aprovação FDA 2023. Permite uso pós-BCMA.