CPPC — epidemiologia, biologia, estadiamento e prognóstico catastrófico
Epidemiologia e biologia do CPPC: CPPC (Câncer de Pulmão de Pequenas Células, Small Cell Lung Cancer): ~13-15% de todos os cânceres de pulmão. Fortemente associado ao tabagismo (>95% dos casos). Origem nas células de Kulchitsky (células neuroendócrinas brônquicas) → caráter neuroendócrino. Marcadores: cromogranina A, sinaptofisina, CD56 (NCAM), NSE. Biologia molecular: mutações universais em TP53 (90%) e RB1 (90%) — perda de gatekeepers do ciclo celular → proliferação extremamente rápida (tempo de duplicação <30 dias). Alta APOBEC e TMB geralmente alta (por tabagismo). Baixa frequência de drivers acionáveis (sem EGFR, sem ALK/ROS1/NTRK em frequência clínica). DLL3 (Delta-like Ligand 3): ligante Notch expresso em >80% dos CPPCs (e raramente em tecidos normais) → alvo para tarlatamabe e outros.
Estadiamento simplificado (VA/IASLC): Doença limitada (DL, LD): tumor confinado a um hemitórax (radiação em campos aceitáveis). ~30-35% ao diagnóstico. Tratamento: quimio-RT (carboplatina+etoposídeo + RT torácica concomitante); profilaxia craniana (PCI) → SG mediana 15-20m. Doença extensa (DE, ED): metástases além do hemitórax ou bilateral. ~65-70% ao diagnóstico. Tratamento: quimio-IO 1ª linha; SG mediana ~10-13m. Paradoxo CPPC: alta sensibilidade inicial à quimio (ORR 50-80% de primeira resposta) mas quase universal recaída em 6-12 meses com resistência adquirida → prognóstico péssimo.
Doença limitada — tratamento integrado: Carboplatina (AUC5) ou cisplatina (50 mg/m² D1,8) + etoposídeo (100-120 mg/m² D1-3) q3w × 4-6 ciclos + RT torácica concomitante (45 Gy em frações BID ou 60 Gy em 1 fração/dia). RT começa ciclo 1 ou 2 (concomitante preferido). PCI (Profilaxia Craniana): RT profilática do cérebro após resposta completa/parcial: reduz metástases cerebrais e melhora SG (Arriagada R, NEJM 1999: SG a 3 anos 20,7% vs. 15,3%). Controvérsia recente (Takahashi T, NEJM 2017): estudo japonês com MRI periódica vs. PCI: sem diferença de SG com MRI vigilância → alguns centros preferem MRI seriada vs. PCI.
IMpower133 e CASPIAN — imunoterapia de 1ª linha no CPPC extenso
IMpower133 (Horn L et al., NEJM 2018, fase III) — atezolizumabe + carboplatina+etoposídeo: 403 pacientes CPPC extenso sem tratamento prévio. Atezolizumabe 1200 mg q3w + carboplatina AUC5 + etoposídeo 100 mg/m² D1-3 q3w × 4 ciclos → atezolizumabe de manutenção vs. carboplatina + etoposídeo + placebo × 4 → placebo manutenção. SG: 12,3 vs. 10,3m (HR 0,70; P=0,007). SLP: 5,2 vs. 4,3m (HR 0,77; P=0,02). ORR: 60,2% vs. 64,4% (similar). SG a 12m: 51,7% vs. 38,2%. SG a 18m: 34,0% vs. 21,0%. → Aprovação FDA: março 2019 para CPPC extenso 1ª linha. Biomarcador: nenhum preditivo identificado — benefício independente de TMB, PD-L1, nenhum subgrupo selecionado.
CASPIAN (Paz-Ares L et al., Lancet 2019/2021, fase III) — durvalumabe ± tremelimumabe: 805 pacientes CPPC extenso. 3 braços: (A) durvalumabe 1500 mg q3w + carboplatina/cisplatina + etoposídeo × 4 → durvalumabe manutenção; (B) durvalumabe + tremelimumabe + quimio × 4 → durvalumabe; (C) quimio sozinha. Braço A (durvalumabe + quimio) vs. C (quimio): SG: 12,9 vs. 10,5m (HR 0,75; P=0,0032). SLP: 5,1 vs. 5,4m (HR 0,80; P=0,016). SG a 24m: 22,9% vs. 13,9%. Braço B (+ tremelimumabe): SG 10,4m (sem benefício adicional de adicionar CTLA-4 inh). → Aprovação FDA: março 2020 para CPPC extenso 1ª linha. Durvalumabe (Imfinzi®, anti-PD-L1, AstraZeneca): diferente de atezolizumabe. CASPIAN permitiu cisplatina ou carboplatina (IMpower133: somente carboplatina). SG a 24m CASPIAN: 22,9% — clinicamente relevante.
Comparação IMpower133 vs. CASPIAN: SG: 12,3m vs. 12,9m — CASPIAN numericamente superior, mas não houve comparação direta. Ambos aprovados. Escolha baseia-se em: atezolizumabe + carboplatina; durvalumabe + carboplatina ou cisplatina. IMpower033 (fase III, atezolizumabe + carboplatina + etoposídeo vs. controle, confirmação) confirmou SG benefício.
Serplulimabe (anti-PD-1, ASTRUM-005, China 2023): Serplulimabe + carboplatina + etoposídeo vs. quimio em CPPC extenso: SG 15,4 vs. 10,9m (HR 0,63) — maior benefício de SG em CPPC com anti-PD-1 reportado (aprovado na China; regulação FDA pendente).
Lurbinectedina e tarlatamabe (DLL3) — CPPC refratário e além
Lurbinectedina (Zepzelca®, PM1183, PharmaMar) — 2ª linha CPPC: Mecanismo: alcaloide derivado de Ecteinascidia turbinata (tubo-biota marinha). Inibe RNA polimerase II → inibe transcrição → apoptose em células proliferativas. Similar ao trabectedina (mecanismo análogo). Efeito específico em CPPC: bloqueia fatores de transcrição oncogênicos expressos no CPPC (ASCL1, NeuroD1).
BASKET study (Trigo J et al., Lancet Oncol 2020, fase II): 105 pacientes CPPC 2ª linha após platina. Lurbinectedina 3,2 mg/m² q3w. ORR: 35,2%. DCR: 68,6%. Duração de resposta: 5,3m. SLP: 3,5m. SG: 9,3m. → Aprovação FDA acelerada: junho 2020 para CPPC 2ª linha. Primeira aprovação de novo agente em 2ª linha de CPPC em décadas. Toxicidade: mielossupressão dominante (neutropenia grau 3/4 em 46%; anemia 23%); gerenciável com G-CSF. CORAIL (fase III confirmação vs. topotecan): aguardado; FDA exige confirmação da aprovação acelerada.
Tarlatamabe (AMG 757, DLL3×CD3 bi-specific T-cell engager, Amgen) — DeLLphi-301: Mecanismo: proteína de fusão biespecífica (BiTE format, BiTE = Bispecific T-cell Engager). Um braço se liga a DLL3 (Delta-like Ligand 3, Notch ligand) expresso em células de CPPC; outro braço se liga a CD3 na superfície de linfócitos T → recruta T-cell junto à célula tumoral → lise celular independente de HLA (diferente do TCR normal). DLL3: expresso em >80% de CPPCs (ASCL1-driven tumors), mínima expressão em tecidos normais → janela terapêutica favorável.
DeLLphi-301 (Ahn MJ et al., NEJM 2023, fase II): 152 pacientes CPPC ≥2ª linha após platina + IO (ou intolerante). Tarlatamabe 10 mg q2w. ORR: 40% (CR 3%, PR 37%). DCR: 65%. Duração de resposta mediana: 9,7m. SLP: 4,9m. SG: 14,3m. Tarlatamabe 100 mg q3w (braço B, n=57): ORR 32%. SG 13,2m. Sem diferença de eficácia vs. 10 mg q2w. → Aprovação FDA acelerada: maio 2024 para CPPC 2ª+ linha após platina. Primeira terapia biespecífica aprovada em câncer de pulmão. Toxicidade: CRS (síndrome de liberação de citocinas) em 51% (grau 1/2 predominante, <1% grau 4). Neurotoxicidade (ICANS): 10% (1 grau 4 fatal). Pré-medicação e monitoramento em centro especializado necessários. Pirexia (40%), fadiga (39%). DeLLphi-304 (fase III, comparação com topotecano/lurbinectedina em 2ª linha): em andamento — confirmação de benefício.
Topotecano IV/oral em CPPC 2ª linha (pré-aprovações): Von Pawel J (JCO 1999): topotecano IV vs. CAV (ciclofosfamida+doxorrubicina+vincristina) em CPPC sensível a platina: ORR 24,3% vs. 18,3% (P=NS), mas melhor controle de sintomas com topotecano. ORR modesta. SG 25,0 vs. 24,7 semanas. Historicamente: topotecano foi padrão de 2ª linha por décadas; agora superado por lurbinectedina (ORR 35% vs. ~24%) e tarlatamabe (ORR 40%).
CPPC — perspectivas (2025): Rova-T (rovalpituzumabe tesirine, DLL3 ADC): fallou em fase III (MERU) em manutenção 1ª linha — DLL3 ADC não funcionou, mas DLL3 bispecific (tarlatamabe) funciona. Alisertib (Aurora A kinase inhibitor): investigacional em CPPC com alta expressão de Aurora A. Prismacell/osilodrostat: investigacional. Combinações IO+IO (nivo+ipi) em manutenção CPPC: CheckMate 451 fallou em SG. AMG 119 (DLL3 CAR-T): fase I em andamento.