Sistema Complemento: Primeira Linha de Defesa
As 3 Vias de Ativação
Via Clássica (Ativada por Anticorpos): ``` IgM-Ag OU 2+ IgG-Ag → C1q Liga (6 Cabeças = Reconhece Fc) C1q → Ativa C1r → C1r Cliva C1s → C1s Ativa C1s: Cliva C4 → C4a + C4b (C4b Liga à Superfície via Tioéster) C1s: Cliva C2 → C2a + C2b C4b + C2a = C3 CONVERTASE DA VIA CLÁSSICA (C4b2a) ```
Via das Lectinas: ``` MBL/Ficolin + Superfície Bacteriana (Manose/GlcNAc) MASP-1/2 → Análogos a C1r/C1s → Clivam C4 e C2 = Mesma C3 Convertase: C4b2a (Ativação Sem Anticorpo!) ```
Via Alternativa (Amplificação Constitutiva): ``` C3 Tickover: C3 → C3(H₂O) (Hidrólise Espontânea Constante) C3(H₂O) + Fator B → Fator D Cliva Fator B → Ba + Bb C3bBb (C3 Convertase Via Alternativa) → Mais C3b Loop de Amplificação: C3b → Mais C3bBb → Mais C3b (Rápido!) Properdin (Fator P): ÚNICO Regulador POSITIVO → Estabiliza C3bBb ```
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C3: O Pivô Central
Conversão de C3: ``` C3 Convertase (C4b2a ou C3bBb) → C3 → C3a + C3b
C3a (Anafilatoxina Fraca): Liga C3aR em Mastócitos/Macrófagos → Vasodilatação + Quimiotaxia Leve
C3b (Opsonina): Liga Covalentemente à Superfície (Tioéster = Sítio Reativo de Curta-Vida) → Fagocitose por CR1 (CD35) e CR3 (CD11b/CD18) em Neutrófilos/Macrófagos ```
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C5 e MAC: A Lise
C5 Convertase → C5: ``` Via Clássica/Lectina: C4b2a3b Via Alternativa: C3b₂Bb
C5 → C5a + C5b
C5a (Anafilatoxina Mais Potente): C5aR1 em Neutrófilos → Quimiotaxia + Burst Oxidativo + Desgranulação C5aR1 em Mastócitos → Histamina + IL-4 C5aR1 em Endotélio → P-Selectina + ICAM-1 (Adesão de Leucócitos)
C5b → Inicia MAC: C5b + C6 + C7 (Liga Membrana) + C8 (Insere) + Poly-C9 → Poro de 10nm = Lise Osmótica do Patógeno (Mais Eficaz em Gram-Negativas) ```
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Regulação: Protegendo Células Próprias
No Plasma: | Regulador | Mecanismo | Alvo | |---|---|---| | Fator H | Acelera Decaimento de C3bBb + Co-Fator de Fator I | Via Alternativa | | Fator I | Protease: C3b → iC3b; C4b → iC4b | C3b, C4b | | C4bp | Acelera Decaimento C4b2a + Co-Fator Fator I | Via Clássica | | C1-Inh | Inibe C1r/C1s + MASP1/2 | Via Clássica + Lectina |
Na Superfície Celular:
- DAF (CD55): Desloca Bb de C3bBb (Aceleração de Decaimento)
- MCP (CD46): Co-Fator de Fator I (Inativa C3b na Superfície Própria)
- CD59: Bloqueia Incorporação de C9 → Sem Poro MAC
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HPN e Eculizumabe
Hemoglobinúria Paroxística Noturna (HPN): ``` Mutação Somática de PIG-A (Enzima de Âncora GPI) em Célula-Tronco Hematopoética → Células Derivadas Sem Proteínas Ancoradas por GPI (CD55, CD59) → Hemácias Sem DAF + CD59 → MAC Lísa → Hemólise Intravascular → Hemoglobinúria + Trombose (C5a Ativa Plaquetas) ```
Eculizumabe (Soliris®) — Anti-C5:
- Liga C5 com Kd ~0,5 nM → C5 Convertase Não Cliva C5
- Resultado: Sem C5a (Menos Inflamação) + Sem C5b (Sem MAC)
- HPN: RC, Hemoglobinúria Eliminada, Qualidade de Vida
- aHUS: Normaliza TFG
- Caveat: Maior Risco de Infecção por Neisseria (MAC Necessário para Matar Neisseria!) → Vacina Meningocócica OBRIGATÓRIA
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Referências
- Walport MJ. "Complement." *N Engl J Med.* 2001;344(14):1058–1066.
- Ricklin D, et al. "Complement: a key system for immune surveillance and homeostasis." *Nat Immunol.* 2010;11(9):785–797.
- Hillmen P, et al. "The complement inhibitor eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria." *N Engl J Med.* 2006;355(12):1233–1243.
- Noris M, Remuzzi G. "Atypical hemolytic-uremic syndrome." *N Engl J Med.* 2009;361(17):1676–1687.
- Holers VM. "Complement and its receptors: new insights into human disease." *Annu Rev Immunol.* 2014;32:433–459.
- Sarma JV, Ward PA. "The complement system." *Cell Tissue Res.* 2011;343(1):227–235.