Colangiocarcinoma — subtipos anatômicos, biologia molecular e epidemiologia
Classificação anatômica: Colangiocarcinoma intrahepático (iCCA): surge nos ductos biliares dentro do parênquima hepático. Mais frequente nos países ocidentais nos últimos 20 anos (incidência crescendo). ~10-15% de todos os CCA. Colangiocarcinoma hiliar (pCCA, "Klatskin tumor"): surge na bifurcação dos ductos hepáticos direito e esquerdo (confluência). Mais comum (~50-60% dos CCA). Cirurgia: potencialmente curativa mas tecnicamente difícil (anastomose biliar, ressecção hepática extensa). Colangiocarcinoma de ducto biliar distal: abaixo da confluência, frequentemente ressecável via pancreaticoduodenectomia (Whipple). ~20-25%. Carcinoma de vesícula biliar (GBC): distinto biologicamente mas frequentemente tratado em conjunto em estudos (tumores do trato biliar — BTC).
Fatores de risco: iCCA: cirrose/NASH (crescente), HBV/HCV, colangite esclerosante primária (PSC). pCCA/distal: PSC (forte), litíase biliar, parasitas (Opisthorchis viverrini na Ásia). Incidência crescente de iCCA na ausência de PSC: possivelmente relacionada a NASH/NAFLD.
Biologia molecular do CCA: iCCA tem o perfil molecular mais diverso e estudado: FGFR2 fusões/rearranjos: ~14-16% dos iCCA (raro em pCCA/distal). FGFR2-BICC1, FGFR2-AHCYL1, FGFR2-PPHLN1, >100 partners diferentes. IDH1 mutação (R132C/H/G): ~20% dos iCCA (muito menos em pCCA/distal). BRAF V600E: ~5% (mais em iCCA). ERBB2 amplificação/mutação: ~5-10% (mais em pCCA, GBC). CDKN2A/B deleção: ~20-30%. BAP1 mutação: ~25% iCCA. TP53 mutação: ~15-30%. BRCA1/2: ~2-5%. MSI-H: ~2%.
Testes moleculares recomendados em CCA metastático: NGS abrangente (Foundation One CDx ou equivalente): detecta FGFR2 fusões, IDH1/2, BRAF, MSI, TMB, ERBB2, NTRK. RNA-based NGS: superior para FGFR2 fusões (detecta rearranjos intergênicos que DNA NGS pode perder). FISH para FGFR2: alternativa mas menor sensibilidade para fusões complexas.
ABC-02 e TOPAZ-1 — evolução do padrão de 1ª linha no CCA
ABC-02 (Valle J et al., NEJM 2010, fase III) — fundação do padrão de 1ª linha: 410 pacientes BTC avançado não-tratado (CCA e GBC, 60% e 40% respectivamente). Cisplatina 25 mg/m² D1,8 + gemcitabina 1000 mg/m² D1,8 q21d vs. gemcitabina monotherapy. SG mediana: 11,7 vs. 8,1 meses (HR 0,64; P<0,001). SLP: 8,0 vs. 5,0 meses (HR 0,63). ORR: 26,1% vs. 15,8%. Aprovação: sem aprovação formal FDA (regimes de quimio raramente aprovados separadamente) mas tornou-se padrão global por mais de 12 anos. Dose modificada de cisplatina (25 mg/m² × 2) vs. doses padrão de 75 mg/m² — palatável para pacientes com biliopatia (risco de hepatotoxicidade).
TOPAZ-1 (Oh DY et al., NEJM Evid 2022, fase III) — durvalumabe + gem + cis: 685 pacientes BTC avançado sem terapia sistêmica prévia. Durvalumabe 1500 mg D1 + cisplatina 25 mg/m² D1,8 + gemcitabina 1000 mg/m² D1,8 (q21d × 8 ciclos) → durvalumabe manutenção vs. cisplatina + gemcitabina. SG mediana: 12,8 vs. 11,5 meses (HR 0,80; P=0,021). SG a 24 meses: 24,9% vs. 10,4%. ORR: 26,7% vs. 18,7%. SLP: 7,2 vs. 5,7m (HR 0,75). Aprovação FDA: setembro 2022 para BTC avançado de 1ª linha. Novo padrão: durvalumabe + cis + gem é agora o padrão de 1ª linha para a maioria dos centros. Aprovação TOPAZ-1 incluiu GBC e iCCA/pCCA/distal — benefício em todos os subgrupos.
KEYNOTE-966 (Kelley RK et al., Lancet 2023, fase III) — pembrolizumabe + gem + cis: 1069 pacientes BTC avançado 1ª linha. Pembrolizumabe + gem+cis vs. placebo + gem+cis. SG mediana: 12,7 vs. 10,9 meses (HR 0,83; P=0,0007). SG a 12 meses: 52% vs. 44%. Aprovação FDA: novembro 2023 para BTC avançado de 1ª linha (pembrolizumabe + gem+cis). Agora dois anti-PD-1/L1 aprovados em 1ª linha: durvalumabe e pembrolizumabe (ambos + gem+cis). Sem head-to-head. Escolha baseada em disponibilidade, custo, perfil de segurança.
Pemigatinibe e futibatinibe em fusões FGFR2 — biomarcador de seleção
FGFR2 fusões em CCA — biologia: FGFR2 (Fibroblast Growth Factor Receptor 2): receptor TK. Fusões de FGFR2 com vários parceiros (BICC1, AHCYL1, PPHLN1, KIAA1217, >100 parceiros diferentes) resultam em receptor constitutivamente ativado → MAPK/ERK, PI3K/AKT, STAT3 → proliferação, sobrevida. Prevalência: ~14-16% dos iCCA. MUITO rara em pCCA, GBC — FGFR2 fusões são quase específicas para iCCA.
Pemigatinibe (Pemazyre®, INCB054828, Incyte): Inibidor seletivo de FGFR1/2/3 (pan-FGFR1-3, pouco FGFR4). Dose: 13,5 mg/dia D1-14 de cada ciclo de 21 dias (esquema 2 semanas on/1 semana off para reduzir hiperfosfatemia). Monoterapia.
FIGHT-202 (Abou-Alfa GK et al., Lancet Oncol 2020, fase II): 147 pacientes CCA pré-tratados (≥1 linha). Coorte A: FGFR2 fusão/rearranjo (n=107): ORR 35,5%, CR 2,8%, PR 32,7%. DCR 82%. SLP mediana: 6,9 meses. SG mediana: 21,1 meses. Coorte B: outras alterações FGFR sem fusão (amplificação, mutação ponto — n=20): ORR 0%. Coorte C: FGFR wild-type (n=18): ORR 0%. Aprovação FDA: abril 2020 para CCA pré-tratado com fusões/rearranjos FGFR2.
Toxicidade pemigatinibe (classe de efeitos de FGFR inibidores): Hiperfosfatemia: ~80-90% (todos graus) — FGFR regula metabolismo de fosfato. Manejo: restrição dietética de fosfato, dieta baixa fosfato (laticínios, carnes processadas), quelantes de fosfato (sevelâmer). Risco de ossificação heterotópica (calcificação de tecidos moles) com hiperfosfatemia crônica. Retinalidade e disfunção visual (FGFR na retina): monitoramento oftalmológico. Diarreia, fadiga, náusea, alopecia (rara).
Futibatinibe (Lytgobi®, TAS-120, Taiho): Inibidor irreversível covalente de FGFR1/2/3/4 (diferentemente de pemigatinibe que é reversível). Dose: 20 mg/dia contínuo. Covalente → potencialmente ativo em mutações de "gatekeeper" que conferem resistência a inibidores reversíveis (N550K, E566A, K641R, V564F em FGFR2).
FOENIX-CCA2 (Goyal L et al., NEJM 2023, fase II): 103 pacientes iCCA com fusões/rearranjos FGFR2, pré-tratados. Futibatinibe 20 mg/dia. ORR: 41,7%. CR: 1,0%. PR: 40,8%. DCR: 82,5%. SLP mediana: 8,9 meses. SG mediana: 20 meses. Aprovação FDA: setembro 2023 para CCA pré-tratado com FGFR2 fusões.
Pemigatinibe vs. futibatinibe: sem head-to-head. ORR similar mas futibatinibe covalente pode ser preferido em suspeita de resistência a pemigatinibe ou para pacientes que já usaram pemigatinibe (resistência por mutações gatekeeper de FGFR2 — futibatinibe irreversível supera algumas dessas mutações).
Infigratinibe (Truseltiq®, BGJ398): FGFR1/2/3 inibidor. CBT125: CCA FGFR2 fusão pré-tratado: ORR 23,1% → Aprovação FDA: maio 2021 (mas aprovação retirada pelo fabricante por estratégia comercial em 2023 — mercado pequeno). Erdafitinibe: CCA FGFR-alterado em estudos (coberto em C310 para bexiga urotelial FGFR3).
Ivosidenibe em IDH1-mutado (ClarIDHy) e outras estratégias em CCA
IDH1 em CCA — produção de 2-HG e diferenciação: IDH1 (Isocitrate Dehydrogenase 1) mutação R132 em ~20% dos iCCA. Muito menos comum em pCCA (~5%) e distal/GBC (<5%). 2-HG (2-hidroxiglutarato) inibe dioxigenases TET2 e KDM → hipmetilação de DNA e histonas → bloqueio de diferenciação de colangiócitos → iCCA. IDH1-mut iCCA: mais indolente? Dados conflitantes, mas parece ter sobrevida ligeiramente melhor vs. IDH1-WT iCCA.
ClarIDHy (Abou-Alfa GK et al., Lancet Oncol 2020, fase III) — ivosidenibe vs. placebo em IDH1-mut CCA: 185 pacientes iCCA IDH1-mutado pré-tratados (≥1 linha sistêmica). Ivosidenibe 500 mg/dia oral vs. placebo (crossover permitido — 70% do placebo cruzou para ivosidenibe). SLP mediana: 2,7 vs. 1,4 meses (HR 0,37; P<0,001). SG ajustada para crossover: 10,3 vs. 7,5 meses (análise estimativa). SG observada: 10,3 vs. 7,5 meses (HR 0,79 — NS; crossover contaminou análise). ORR: 2,4% vs. 0% (muito baixa resposta objetiva mas doença estável em 50%). DCR: 53% vs. 28%. Aprovação FDA: agosto 2021 para CCA IDH1-mutado pré-tratado.
Característica do ivosidenibe em IDH1-mut: ação citostática (doença estável) mais que citotóxica — muitos pacientes têm "disease stabilization" em vez de resposta mensurável. Conceito: ivosidenibe restaura diferenciação de colangiócitos (reduz 2-HG), impedindo progressão sem necessariamente "destruir" o tumor.
Síndrome de diferenciação em ivosidenibe para CCA: menos frequente que em LMA (2-3%) mas documentada.
ERBB2 (HER2) em CCA: HER2 amplificação/mutação: ~5-10% CCA (mais em GBC ~15-20%, e pCCA ~5-8%). Sem aprovação formal em CCA mas: Trastuzumabe + pertuzumabe: séries de casos e SUMMIT basket (neratinibe + trastuzumabe em sólidos HER2-mut): ORR ~25% em GBC/CCA. MyPathway: trastuzumabe + pertuzumabe em HER2-amp GBC: ORR 23%. T-DXd (DESTINY-PanTumor02): HER2-amp 3+ IHC: ORR 36% em BTC → aprovação FDA tumor-agnóstica 2024. Zanidatamabe (bispecífico HER2/HER2): fase III em BTC HER2-amp (HERIZON-BTC-01) em andamento.
Sequência de tratamento em CCA metastático (2025): 1ª linha: durvalumabe ou pembrolizumabe + cis + gem (padrão atual). 2ª linha dependendo de biomarcadores:
- FGFR2 fusão: pemigatinibe ou futibatinibe.
- IDH1 R132: ivosidenibe.
- BRAF V600E: dabrafenibe + trametinibe (basket ROAR).
- MSI-H: pembrolizumabe (tumor-agnóstico).
- NTRK fusão: larotrectinibe/entrectinibe.
- HER2 amp (3+ IHC): T-DXd.
2ª linha WT (sem biomarcador): FOLFOX (oxaliplatina + 5-FU, ABC-06: SG 6,2 vs. 5,3m pós-gem+cis), irinotecano lipossomal, ensaio clínico.