Colágeno: A Proteína Estrutural Mais Abundante
Estrutura da Triple Hélix
Colágeno (Greek: Kolla = Cola, Gennan = Produzir):
- >30% da Massa Proteica Total do Corpo Humano
- 28 Tipos Genéticos Diferentes (COL1A1 a COL28)
- Estrutura Única: Triple Hélix de 3 Cadeias α
Sequência Gly-X-Y Repetitiva:
- Gly (Glicina): Em Cada 3ª Posição = Residuo Mais Pequeno → Fica no Centro da Hélice (Único Espaço Suficiente)
- X: Frequentemente Pro (Prolina)
- Y: Frequentemente Hyp (4-Hidroxiprolina = Derivado Pós-Traducional de Pro)
Estabilidade Termal:
- Colágeno Não-Modificado (Sem Hyp): Tm ≈ 15-24°C → Desnatura a 37°C!
- Colágeno com Hyp: Tm ≈ 39-41°C → Estável a 37°C ✓
- Hyp forma Pontes de Hidrogênio com H₂O → Anel de Água Ordenado Estabiliza a Hélice
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Biossíntese: Do Gene à Fibra
Etapas Intracelulares (RE e Golgi):
``` Gene COL1A1/2 → Transcrição/Tradução → Pré-Pro-α-Cadeia Signal Peptide Clivado → Pro-α-Cadeia com: N-Propeptídeo (globular) + Região Helicoidal (Gly-X-Y)ₙ + C-Propeptídeo
RE: 3 Modificações Críticas: (1) P4H (Prolil 4-Hidroxilase): Pro→Hyp (2) LH (Lisil Hidroxilase/PLOD1-3): Lys→HyLys (3) Glicosilação de HyLys: Galactose ou GalGlc
3 Pro-α-Cadeias → Nucleação pelos C-Propeptídeos → Enrolamento Zipper C→N → Triple Hélice
Golgi → Vesículas → Secreção ```
P4H (Prolil 4-Hidroxilase) e Vitamina C: ``` Pro-Colágeno-Pro + O₂ + α-KG + Fe²⁺ → (P4H) → Pro-Colágeno-Hyp + CO₂ + Succinato
Durante a Catálise: Fe²⁺ → Fe³⁺ → P4H INATIVA (Oxidada) Vitamina C (Ascorbato): Fe³⁺ + Ascorbato → Fe²⁺ + Deidroascorbato [Regenera Fe²⁺]
SEM VITAMINA C → Fe²⁺ Não Regenerado → P4H Perde Atividade → Sem Hyp no Colágeno → Hélice Instável a 37°C → Colágeno se Desfaz → ESCORBUTO ```
Etapas Extracelulares: ``` Procolágeno → (N-Procollagen Peptidase = BMP-1/Meprin) → Cliva N+C Propeptídeos → Tropocolágeno (Solúvel)
Tropocolágeno → Auto-Agregação Quarter-Stagger (67nm D-Period) LOX (Lisil Oxidase, Cu²⁺): HyLys/Lys → Aldeídos → Condensação → Cross-links → Fibrila Insolúvel de Alta Tensão ```
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Os 28 Tipos de Colágeno
Tipos Fibrilares (I, II, III, V, XI):
| Tipo | Genes | Localização | Função | |---|---|---|---| | I | COL1A1/A2 | Osso, Tendão, Pele, Cornea | Resistência à Tensão (Maior Abundância) | | II | COL2A1 | Cartilagem, Vitreo | Resistência à Compressão | | III | COL3A1 | Pele, Vasos, Intestino | Flexibilidade + Coproduzido com I | | V | COL5A1-3 | Juntamente com I | Regula Diâmetro das Fibras de Tipo I |
Tipos Não-Fibrilares:
- Tipo IV (COL4A1-6): Forma Rede em Membrana Basal (Malha Hexagonal + Domínio NC1)
- Tipo VII: Âncoras de Fibrilas (Derme ↔ Epiderme)
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Doenças do Colágeno
Osteogênese Imperfeita (OI): ``` Mutações COL1A1 ou COL1A2: Tipo I (Haploinsuficiência): Menos Colágeno I Normal → Menos Grave Tipos II-IV (Gly→Outro na Hélice = Mutação Dominante-Negativa): Uma Cadeia Mutante Contamina a Triple Hélice Toda
Manifestações: Fraturas de Baixo Trauma, Esclera Azul, Audição Reduzida, Hipermobilidade, Baixa Estatura Tratamento: Pamidronato IV (Bisfosfonato) + Fisioterapia; Gene Therapy (Pesquisa) ```
Síndrome de Ehlers-Danlos (EDS):
- EDS Clássica (COL5A1/A2): Hipermobilidade Articular + Pele Hiperelástica + Cicatrização Ruim
- EDS Vascular (COL3A1): Risco de Ruptura de Artérias/Intestino/Útero; Alta Mortalidade
- EDS Cifoescoliótica (PLOD1 = LH1 Deficiente): Sem HyLys → Sem LOX Cross-links → Hipotonía Grave
Escorbuto (Deficiência de Vitamina C):
- P4H Inativa → Sem Hyp → Colágeno Termolábil → Desfaz a 37°C
- Manifestações: Gengivas Sangrando, Petéquias Perifoliculares, Hemartrose, Cicatrização Deficiente, Fragilidade Vascular
- Histórico: Doença de Marinheiros (Séc XV-XVIII) → Vasco da Gama perdeu 100/160 tripulantes; Lind (1747) descobriu Lima/Limão previne
- Tratamento: Vitamina C 200-1000mg/dia
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Referências
- Ricard-Blum S. "The collagen family." *Cold Spring Harb Perspect Biol.* 2011;3(1):a004978.
- Myllyharju J, Kivirikko KI. "Collagens, modifying enzymes and their mutations in humans, flies and worms." *Trends Genet.* 2004;20(1):33–43.
- Forlino A, Marini JC. "Osteogenesis imperfecta." *Lancet.* 2016;387(10028):1657–1671.
- Malfait F, et al. "The 2017 international classification of the Ehlers-Danlos syndromes." *Am J Med Genet C.* 2017;175(1):8–26.
- Summers AP, et al. "Ascorbate utilization by prolyl-4-hydroxylase." *Biochem J.* 2001;360(Pt 3):721–728.
- Kular J, et al. "The extracellular matrix: structure, composition, age-related differences, tools for analysis and applications for tissue engineering." *J Tissue Eng.* 2014;5:2041731414557112.