Cobre: O Catalisador do Oxigênio
Propriedades e Distribuição
Cobre (Cu) Biológico:
- Dois Estados de Oxidação: Cu⁺ (Cuproso, Solúvel, Absorvível) e Cu²⁺ (Cúprico, Relativamente Insolúvel)
- E°(Cu²⁺/Cu⁺) = +0,16V → Permite Oxidar Fe²⁺ → Fe³⁺ e Reduzir O₂•⁻
- Total Corporal: ~75-100mg; Principal em Fígado + Cérebro + Rins
Absorção e Distribuição Intracelular:
- CTR1 (SLC31A1): Principal Importador de Cu⁺ → Citossol
- Cu²⁺ → Reduzido por Dcytb/STEAP2 → Cu⁺ antes da Absorção
- Metalochaperones: ATOX1 → ATP7A/ATP7B; CCS → SOD1; COX17 → Complexo IV
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ATP7A e ATP7B: As ATPases Exportadoras de Cu
ATP7A (Ubíqua):
- Tipo-P ATPase no Trans-Golgi Network
- Entrega Cu para Cuproenzimas de Secretadas: Tirosinase, DBH, LOX, Ceruloplasmina
- Em Deficiência de Cu: Migra para Membrana Plasmática → Exporta Cu para Circulação
ATP7B (Fígado/Cérebro):
- Excreção de Cu em Bile (Principal Via de Excreção)
- Exporta Cu para Ceruloplasmina (no Fígado)
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As 12 Cuproenzimas Mais Importantes
SOD1 (Cu/Zn-Superóxido Dismutase) — Antioxidante Citossólico: ``` Ciclo Catalítico: O₂•⁻ + Cu²⁺-SOD1 → O₂ + Cu⁺-SOD1 [Oxidação do Superóxido] O₂•⁻ + Cu⁺-SOD1 + 2H⁺ → H₂O₂ + Cu²⁺-SOD1 [Redução do Superóxido] Resultado: 2O₂•⁻ + 2H⁺ → H₂O₂ + O₂ ```
- SOD1 Mutações (Ganho de Função Tóxico): 20% do ALS Familial → Agregados de SOD1 Mal-Dobrada
- SOD2 (Mn-SOD, Mitocondrial) = Mesma Função no Compartimento Mitocondrial
Citocromo c Oxidase (COX/Complexo IV): ``` Centro CuA (Em COX2): Aceita 2e⁻ do Cit c Reduzido → CuA-Reduzido CuA → Centro Hema a → Sítio Binuclear (Hema a3 + CuB em COX1) Sítio a3-CuB: 4e⁻ + O₂ + 4H⁺ → 2H₂O [Redução Total do O₂] + 4H⁺ Bombeados para IMS ```
- COX é o Passo Terminal da Cadeia Respiratória = Consome >90% do O₂ corporal
Ceruloplasmina (CP) — Ferroxidase:
- 6 Átomos de Cu/Molécula; Sintetizada no Fígado; Secretada no Plasma
- Ferroxidase: Fe²⁺ → Fe³⁺ (Necessário para Fe³⁺ se Ligar à Transferrina)
- Aceruloplasminemia: Mutações CP → Fe Retido nas Células → Neuro-degeneração + Diabetes + Anemia
Tirosinase (TYR):
- Dinuclear Cu no Sítio Ativo (Tipo 3 Cu)
- Atividade Mono-oxigenase: Tirosina → DOPA; Atividade Oxidase: DOPA → Dopaquinona → Melanina
- Albinismo OCA1: Mutações TYR → Sem Tirosinase → Sem Melanina Produzida
DBH (Dopamina β-Hidroxilase):
- Cu + Ascorbato (Vit C) + O₂ → Hidroxilação de Dopamina em Carbono β
- Localizada nas Vesículas Sinápticas Noradrenérgicas + Medula da Adrenal
LOX (Lisil Oxidase):
- Secretada para Matriz Extracelular
- Oxida Resíduos Lys e HyLys dos Propeptídios de Colágeno/Elastina → Aldeídos
- Aldeídos → Condensação Espontânea → Cross-links Covalentes → Resistência Tênsil do Tecido
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Doença de Menkes: Deficiência de Cu
Epidemiologia: X-Linked; 1:100.000-300.000; Praticamente Letal sem Tratamento Precoce
Patogênese: ``` Mutação ATP7A → Sem ATPase Exportadora de Cu → Cu Absorvido pelos Enterócitos mas Não Exportado para Circulação → Cu Circulante = Mínimo → Todas as Cuproenzimas Insuficientemente Ativadas ```
Manifestações:
- Cabelo Kinky (Trichopoliodistrofia): LOX Deficiente → Sem Cross-links em Queratina → Torção Capilar = Patognomônico
- Neurológico: Neurodegenereção Progressiva (COX/Mitocôndria deficiente em Neurônios)
- Hipotermia, Hipoglicemia, Crises, Atraso Desenvolvimento Grave
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Doença de Wilson: Acúmulo de Cu
Epidemiologia: Autossômica Recessiva; 1:30.000; Tratável
Patogênese: ``` Mutação ATP7B → Sem Excreção Biliar de Cu + Menos Incorporação em Ceruloplasmina → Cu Acumula: Fígado → Cérebro → Olhos → Rins → Ossos ```
Manifestações:
- Fígado: Hepatite Aguda → Cirrose → Insuficiência Hepática Fulminante (em Jovens)
- Neurológico: Tremor de Asas (Wing-Beating), Disartria, Coreoatetose, Distonia
- Anel de Kayser-Fleischer (KF Ring): Depósito de Cu na Membrana de Descemet = Anel Dourado/Marrom na Córnea Periférica = Patognomônico
Diagnóstico:
- Ceruloplasmina Sérica ↓ (<0,1g/L)
- Cu Urinário 24h ↑ (>100µg/24h)
- Anel KF por Lâmpada de Fenda
- Biópsia Hepática: Cu > 250µg/g Peso Seco
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Referências
- Lutsenko S. "Human copper homeostasis: a network of interconnected pathways." *Curr Opin Chem Biol.* 2010;14(2):211–217.
- Kaler SG. "ATP7A-related copper transport diseases—emerging concepts and future trends." *Nat Rev Neurol.* 2011;7(1):15–29.
- Bharat V, et al. "Wilson's disease: clinical spectrum and genetic aspects." *Liver Int.* 2005;25(Suppl 1):S32–35.
- Muñoz A, Costa M. "Nutritionally mediated oxidative stress and inflammation." *Oxid Med Cell Longev.* 2013;2013:610950.
- Nevitt T, et al. "Molecular biology of copper transport in yeast." *Biochim Biophys Acta.* 2012;1823(9):1580–1593.
- Rotilio G, et al. "Cu/Zn-superoxide dismutase: an old enzyme for new diseases." *Med Oncol.* 2011;28(Suppl 1):S7–S12.