Cobre: O Metal de Transição Biológico
Por Que o Cobre é Essencial
Cobre (Cu) — Metal de Transição, Grupo 11, Z=29:
- Dois estados de oxidação biologicamente relevantes: Cu⁺ (cuproso) e Cu²⁺ (cúprico)
- A ciclagem entre Cu⁺ e Cu²⁺ = base das reações redox de cuproenzimas
- Cobre é pró-oxidante: Cu⁺ + H₂O₂ → Cu²⁺ + •OH + OH⁻ (reação de Fenton-like)
- Por isso: Cobre está SEMPRE ligado a proteínas (livre = tóxico); o pool de Cu livre intracelular é mínimo
Fontes alimentares de cobre:
- Fígado: 10-12 mg/100g — mais rico
- Frutos do mar (ostras): 4-7 mg/100g
- Nozes (castanha-de-caju, avelã): 1-3 mg/100g
- Cacau em pó: ~3,8 mg/100g
- Feijão/lentilha: 0,5-1 mg/100g
RDA de Cobre: 900 µg/dia (adultos); UL (limite superior tolerável): 10 mg/dia
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Absorção de Cobre
O Sistema CTR1/ATP7A/ATP7B
Absorção intestinal de Cu (Duodeno-Jejuno):
- CTR1 (Copper Transporter 1 = SLC31A1): Transportador de Cu⁺ na membrana apical do enterócito
- Cu²⁺ é reduzido para Cu⁺ por STEAP3/DcytB antes de ser transportado
- Dentro do enterócito: Cu⁺ → ATOX1 (chaperona de cobre) → ATP7A (P-type ATPase)
- ATP7A exporta Cu⁺ para a membrana basolateral → Cu⁺ para a circulação portal → fígado
No Fígado:
- CTR1 capta Cu⁺ → ATOX1 → ATP7B (P-type ATPase hepática)
- ATP7B: Dois papéis:
1. Exporta Cu para ceruloplasmina (no Golgi → ceruloplasmina com Cu → secretada) 2. Exporta Cu excedente para bile → eliminação fecal
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Cuproenzimas Essenciais
As Enzimas com Cobre no Sítio Ativo
1. SOD1 (Cu/Zn-Superóxido Dismutase): ``` 2 O₂•⁻ + 2 H⁺ → H₂O₂ + O₂ (via Cu²⁺/Cu⁺ cycling) ```
- Citosólica (Cu/Zn); mitocondrial: SOD2 (Mn-dependente, não Cu)
- Mutações em SOD1: 20% dos casos de ELA familial (Esclerose Lateral Amiotrófica)
- SOD1 mutante → agrega e é tóxica → neurônios motores morrem
2. Ceruloplasmina:
- Glicoproteína de 132 kDa; 6 átomos de Cu por molécula
- Ferroxidase: Oxida Fe²⁺ → Fe³⁺ no plasma → Fe³⁺ pode ser carregado por apotransferrina
- Sem ceruloplasmina → menos Fe carregado na transferrina → acúmulo de Fe²⁺ nos tecidos → dano oxidativo
- Aceruloplasminemia (defeito genético de ceruloplasmina): Acúmulo de ferro no cérebro → neurodegeneração
3. Lisil Oxidase (LOX):
- Cuproenzima essencial para cross-linking de colágeno e elastina
- Oxidada lisina e hidroxilisina nos propeptídeos de colágeno → aldeídos → se condensam → cross-links covalentes
- Sem LOX → colágeno e elastina fracos → pele laxa, vasos frágeis, ossos frágeis
- Deficiência de cobre → inibe LOX → síndrome de pele laxa (similar a Menkes)
4. Citocromo c Oxidase (Complexo IV, CTE):
- 3 átomos de Cu no CuA (elétrons de citocromo c) e CuB (sítio de ligação de O₂)
- Reduz O₂ → H₂O (sem produzir radicais livres — eficiência da CIV)
- Deficiência de Cu → mitocôndria menos eficiente
5. Dopamina-β-Hidroxilase (DBH):
- Converte Dopamina → Noradrenalina (NE)
- Presente em neurônios adrenérgicos (locus coeruleus) e medula adrenal
- Deficiência de cobre → menos DBH → menos NE → hipotensão ortostática severa (Menkes)
6. Tirosinase (em melanócitos):
- Tirosina → DOPA → Dopaquinona → Melanina
- Albinismo oculocutâneo tipo 1: Tirosinase mutada → sem melanina
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Doença de Menkes
Deficiência de Cu por Defeito Genético
Síndrome de Menkes (kinky hair disease):
- Hereditariedade: X-linked recessiva (afeta meninos)
- Mutação: Gene ATP7A (Xq21.1)
- Mecanismo: ATP7A mutada → Cu não consegue sair dos enterócitos → Cu acumula nos enterócitos mas NÃO chega à circulação
- Consequência: Deficiência grave de cobre sistêmico — especialmente no cérebro e colágeno
Sinais Clínicos de Menkes:
- Cabelo kinky (retorcido, quebradiço, hipopigmentado): Falta de tirosinase e LOX
- Hipopigmentação da pele
- Frouxidão de articulações + pele redundante (falta de LOX → colágeno/elastina fracos)
- Hipotensão severa (falta de DBH → menos noradrenalina)
- Degeneração neurológica progressiva (falta de citocromo c oxidase → morte neuronal)
- Convulsões
- Sobrevida < 3 anos sem tratamento; possível tratamento com Cu-histidinate parenteral se precoce
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Doença de Wilson
Excesso de Cu por Defeito Genético
Síndrome de Wilson:
- Hereditariedade: Autossômica recessiva
- Mutação: Gene ATP7B (13q14.3)
- Mecanismo: ATP7B mutada → Cu não consegue ser exportado pela bile → acumula no fígado, depois cerebral e outros tecidos
Sinais de Wilson:
- Hepáticos: Hepatite, cirrose
- Neurológicos: Disartria, ataxia, tremor, distonia
- Psiquiátricos: Personalidade alterada, psicose, depressão
- Anéis de Kayser-Fleischer (córnea): Cu depositado em depósitos verdes/marrons na córnea
- Hemólise: Cu₂⁺ desnatura hemoglobina → anemia hemolítica em crises
Tratamento de Wilson:
- D-Penicilamina: Quelante de Cu; aumenta excreção urinária de Cu
- Trientina: Quelante oral menos efeitos adversos
- Zinco: Antagoniza absorção de Cu (induz metalotioneína nos enterócitos que sequestra Cu)
- Transplante hepático em casos graves
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Referências
- Linder MC, Hazegh-Azam M. "Copper biochemistry and molecular biology." *Am J Clin Nutr.* 1996;63(5):797S–811S.
- Tümer Z. "An overview and update of ATP7A mutations leading to Menkes disease and occipital horn syndrome." *Hum Mutat.* 2013;34(3):417–429.
- Ala A, et al. "Wilson's disease." *Lancet.* 2007;369(9559):397–408.
- Scheiber IF, et al. "Copper: An essential metal in biology." *Curr Med Chem.* 2013;20(31):3825–3850.
- Prohaska JR. "Role of copper transporters in copper homeostasis." *Am J Clin Nutr.* 2008;88(3):826S–829S.
- Rosen DR, et al. "Mutations in Cu/Zn superoxide dismutase gene are associated with familial amyotrophic lateral sclerosis." *Nature.* 1993;362(6415):59–62.