Ciclo Celular: A Máquina da Divisão
As 4 Fases e suas CDKs/Ciclinas
Engrenagens do Ciclo Celular: ``` G1 (Early): Ciclina D + CDK4/CDK6 → Fosforilam Rb (Progressivamente) G1 (Late): Ciclina E + CDK2 → Mais Fosforilação de Rb → PONTO DE RESTRIÇÃO S: Ciclina A + CDK2 → Replicação DNA G2-M: Ciclina A + CDK1 → Preparação Mitose Mitose: Ciclina B + CDK1 (MPF) → Condensação Cromossômica, Fuso Mitótico ```
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pRb e E2F: O Interruptor G1/S
pRb (Retinoblastoma Proteína) — Tumor Supressor Canônico: ``` pRb Hipofosforilado (ATIVO): Liga E2F1/2/3 + HDAC → Co-Repressor → Silencia Genes de Ciclo
Ciclina D/CDK4 → pRb Monofosforilação Progressiva (14 Sites) ↓ pRb Hiper-Fosforilada (Inativa): E2F LIBERTO + DP1 → Liga a Regiões E2 → Genes de Replicação S-fase
Genes Transcritos por E2F: Ciclina E (→ Amplifica Própria Fosforilação de Rb pelo CDK2) Ciclina A, CDC6, MCM Helicases PCNA, TK1, DHFR, RRM2 → Replicação E2F1 (Autoregulatório) ```
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Checkpoints: Os Guardiões da Fidelidade
Checkpoint G1/S (p53/p21): ``` DSB (Quebra Dupla de DNA) → ATM Recrutado + Ativado (AutoFosForia) ATM → H2AX pSer139 (γ-H2AX) + CHK2 pThr68 CHK2 → CDC25A pSer123 → β-TrCP → CDC25A Degradada ↓ CDK2 Permanece pTyr15 (por Wee1) = INATIVO = Pausa em G1
ATM + CHK2 → p53 pSer15/Ser20 → p53 Não Liga MDM2 → p53 Estável → p21 Transcrito p21 (CDKN1A) → Liga CDK2/Ciclina E + CDK4/CDK6/Ciclina D → INATIVA = Pausa ```
Checkpoint G2/M (CHK1/CDC25C): ``` SSBs/Forks Parados → RPA-ssDNA → ATRIP → ATR Recrutado ATR → CHK1 pSer317/345 → CDC25C pSer216 CDC25C-pSer216 → 14-3-3 Liga → CDC25C Exportada do Núcleo ↓ CDK1 Permanece pTyr15/Thr14 (por Wee1/Myt1) = INATIVO = G2 Bloqueado ```
SAC (Spindle Assembly Checkpoint): ``` Cromossomo Sem Microtúbulo Ligado → Cinetocoro Desocupado → MAD1 Ativado MAD1 → MAD2 Conformação Ativa → Complexo MCC (MAD2 + BubR1 + Bub3 + Cdc20) MCC → Sequestra Cdc20 → APC/C^Cdc20 INATIVO ↓ Securina Não Ubiquitinada → Separase Inativa Ciclina B Não Degradada → CDK1 Continua Ativo → SEM Saída da Mitose
Quando TODOS Cinetocoros Ligados: MCC Dissociado → APC/C Ativo APC/C → Securina-Ub → Proteassomal → Separase Ativa Separase → Cliva Coesina (SMC1/SMC3) → Cromátides Separam → Anáfase ```
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CDK4/6 Inibidores: Do Lab ao Clínico
Mecanismo: ``` Palbociclibe/Ribociclibe/Abemaciclib: Inibe CDK4 + CDK6 → Menos Fosforilação de Rb → Rb "Hipo-fosforilada" (Ativa) → E2F Sequestrado → Menos Ciclina E/A → G1 Arrest ```
Ensaios Clínicos Pivotais:
| Droga | Ensaio | Comparador | SLP (HR) | |---|---|---|---| | Palbociclibe | PALOMA-2 | Letrozol | 24,8 vs. 14,5m (HR 0,58) | | Ribociclibe | MONALEESA-2 | Letrozol | 25,3 vs. 16m (HR 0,57) | | Abemaciclib | MONARCH-2 | Fulvestrant | 16,4 vs. 9,3m (HR 0,55) |
monarchE (Abemaciclib Adjuvante):
- Mama ER+/HER2-, Alto Risco: 4 Linfonodos+ ou 1-3 + Ki67 ≥20%
- Abemaciclib 2 anos + Hormonioterapia: IDFS HR 0,70 (DFS Invasiva); FDA 2021
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Referências
- Sherr CJ, Roberts JM. "CDK inhibitors: positive and negative regulators of G1-phase progression." *Genes Dev.* 1999;13(12):1501–1512.
- Dyson NJ. "RB1: a prototype tumor suppressor and an enigma." *Genes Dev.* 2016;30(13):1492–1502.
- Finn RS, et al. "Palbociclib and letrozole in advanced breast cancer." *N Engl J Med.* 2016;375(20):1925–1936.
- Johnston SR, et al. "Abemaciclib combined with endocrine therapy for the adjuvant treatment of HR+, HER2−, node-positive, high-risk, early breast cancer." *J Clin Oncol.* 2020;38(34):3987–3998.
- Lim S, Kaldis P. "Cdks, cyclins and CKIs: roles beyond cell cycle regulation." *Development.* 2013;140(15):3079–3093.
- Lukas J, et al. "Rb/p16-independent arrest upon CDK4 inhibition: a functional consequence of intrinsic retinoblastoma protein network." *J Biol Chem.* 1997;272(11):6837–6845.