Câncer de pele não-melanoma: CEC e CBC avançados — biologia e contexto clínico
Epidemiologia de CEC e CBC: Carcinoma basocelular (CBC) e de células escamosas (CEC) cutâneos são os cânceres mais comuns em humanos — muito mais do que todos os outros cânceres juntos. A vasta maioria é curada por excisão ou radioterapia local. A doença avançada (localmente avançada irressecável ou metastática) era rara mas sem opção terapêutica eficaz até a chegada de novas terapias.
Biologia de CEC cutâneo avançado: CEC cutâneo surge de queratinócitos; precursores: queratose actínica, leucoplaquia. Patogênese dominada por mutações de UV (dano de C→T em dipyrimidinas, assinatura SBS7). TMB extremamente alta (>50 mut/Mb em alguns tumores) — o tumor mais mutado proporcionalmente. TP53 mutado em >90%. CDKN2A perda em ~40%. Alterações de PI3KCA em ~20%.
Alta TMB + alta carga mutacional → muitos neoantigênios → inflamação tumoral → resposta a PD-1/L1. CEC cutâneo é um dos tumores mais responsivos a imunoterapia por isso.
Biologia de CBC: CBC surge de células-tronco basais, regulado pela via Hedgehog (PTCH1/SMO). PTCH1 é inativado em >80% dos CBC (inibição da sinalização Hh) ou SMO está ativado. Via Hedgehog: PTCH1 normalmente inibe SMO → SMO ativa Gli1/2 → expressão de genes de proliferação. Inibidores de SMO (vismodegibe, sonidegibe) bloqueiam isso. TMB em CBC: alta (UVB), mas menor que CEC. Resposta a imunoterapia após falha de hedgehog: ~31% (cemiplimabe EMPOWER-BCC).
EMPOWER-CSCC: cemiplimabe no carcinoma de células escamosas cutâneo avançado
EMPOWER-CSCC-1 (Migden et al., Lancet Oncol 2018 e NEJM 2018): Estudo de braço único (fase II) em CEC cutâneo metastático ou localmente avançado irressecável. Cemiplimabe 3 mg/kg q2sem (350 mg q3sem na extensão).
Coorte 1 (CEC metastático): 59 pacientes. ORR: 47,5%. CR: 4%. PR: 43,5%. SLP mediana: NR. Algumas respostas durando 2+ anos. Coorte 2 (CEC localmente avançado): 78 pacientes. ORR: 43,6%. CR: 13% (incluindo conversão para ressecável em alguns).
Sem critério de PD-L1 — todos incluídos independente de expressão. Benefício visto em CEC com e sem PD-L1 elevado.
Aprovação FDA: setembro 2018 para CEC cutâneo metastático ou localmente avançado irressecável que não é candidato a cirurgia curativa ou RT curativa.
EMPOWER-CSCC-4 (fase III vs. quimio): Em andamento. CEC cutâneo pré-CSCC-1 era tratado com platina+5FU ou metotrexato (resposta ~15-30%). Cemiplimabe como 1ª linha vs. quimio é o próximo passo.
Pembrolizumabe em CEC cutâneo: KEYNOTE-629 (fase II): ORR 34% em CEC cutâneo recorrente/metastático. Aprovação FDA junho 2020. ORR menor que cemiplimabe (34% vs. 47%), mas populações diferentes e sem comparação direta. Ambos aprovados; escolha por disponibilidade/custo.
Relevância no Brasil: CEC cutâneo é extremamente prevalente no Brasil (alta exposição UV, pele clara em populações do Sul/Sudeste). Cemiplimabe (Libtayo) tem aprovação ANVISA. Impacto potencial alto em doença localmente avançada que antes não tinha opção além de cirurgia mutilante ou RT.
EMPOWER-BCC: cemiplimabe no carcinoma basocelular pós-hedgehog
CBC avançado pós-hedgehog — o nicho: Vismodegibe e sonidegibe (inibidores de SMO) são aprovados para CBC localmente avançado e metastático. ORR ~30-50%, mas respostas não-duráveis e toxicidade por privação de Hh crônica (câibras musculares em 70%, alopecia, disgeusia, perda de peso). Após progressão ou intolerância a hedgehog: sem opção aprovada.
EMPOWER-BCC-1 (Stratigos et al., Lancet Oncol 2021): 84 pacientes com CBC localmente avançado que falhou ou foi intolerante a vismodegibe/sonidegibe; 28 com CBC metastático.
Coorte 1a (CBC localmente avançado, 350 mg q3sem): ORR: 31% (CR: 21%, PR: 10%). Impressionante para CBC — especialmente CR de 21%.
Coorte 1b (CBC localmente avançado, 3 mg/kg q2sem): ORR: 29%.
Coorte 2 (CBC metastático): ORR: 21% (menor, mais difícil de tratar).
Aprovação FDA: julho 2021 para CBC localmente avançado ou metastático que progrediu ou não tolerou inibidores de SMO.
Sem PD-L1 obrigatório: CBC tem alta TMB mas PD-L1 baixo (diferente de CEC). A resposta a cemiplimabe em CBC não correlaciona com PD-L1 — correlaciona mais com TMB e infiltrado imune basal. A aprovação não exige PD-L1 positivo.
Futuro em CBC: Combinação de cemiplimabe+vismodegibe: em estudo (racionalidade: hedgehog ativa imunossupressão local — bloqueio de SMO + desbloqueio de PD-1 = potencialmente sinérgico). EMPOWER-BCC1L trial ongoing.
EMPOWER-Lung 1 e 3: cemiplimabe em CPNPC PD-L1 alta expressão
EMPOWER-Lung 1 (Sezer et al., Lancet 2021) — CPNPC PD-L1≥50%, 1ª linha: 710 pacientes com CPNPC avançado não-escamoso/escamoso, PD-L1≥50%, EGFR/ALK wild-type. Cemiplimabe 350 mg q3sem vs. quimioterapia (platina+taxano).
Resultados: SG: 22,1 vs. 14,3 meses (HR 0,68; P=0,0022). SLP: 8,2 vs. 5,3 meses. ORR: 39,2% vs. 20,4%. Benefício consistente em escamoso e não-escamoso com PD-L1≥50%.
Cruzamento (crossover): Pacientes do braço quimio podiam cruzar para cemiplimabe na progressão — limitou a magnitude da diferença de SG mas mesmo assim significativa.
Aprovação FDA: fevereiro 2021 para CPNPC PD-L1≥50%, EGFR/ALK WT, sem quimio prévia.
EMPOWER-Lung 3 (em andamento) — combinação com quimio: Cemiplimabe+quimio vs. quimio em CPNPC PD-L1 qualquer. Dados preliminares positivos. Expandiria indicação para PD-L1 qualquer, similar a pembrolizumabe+quimio (KEYNOTE-189/407).
Posição vs. pembrolizumabe em CPNPC PD-L1≥50%: KEYNOTE-024: pembrolizumabe (ORR 45%, SG HR 0,63) vs. EMPOWER-Lung 1 (ORR 39%, SG HR 0,68). Ambos eficazes mas sem comparação direta — pembrolizumabe é mais amplamente usado por maior volume de dados e 5 anos de follow-up do KEYNOTE-024. Cemiplimabe é alternativa válida com indicação aprovada.
Vantagem logística de cemiplimabe: Dose fixa 350 mg q3sem (não baseada em peso) com duração de 30 minutos de infusão. Similar a pembrolizumabe 200 mg q3sem. Administração conveniente.
Manejo de toxicidades de cemiplimabe: irAEs específicos em skin e pulmão
Perfil geral de cemiplimabe (irAEs — immune-related adverse events): Similar a outros anti-PD-1. Principais: hipotireoidismo (14%), dermatite (12%), colite (9%), hepatite (7%), pneumonite (6%).
Reações cutâneas — particularidade do CEC cutâneo: Em CEC cutâneo e CBC, pode ocorrer reação cutânea intensa no tumor/pele adjacente — eritema, edema, crostas — que pode parecer piora mas é sinal de resposta imune intensa (tumor flare imunológico). Diferenciar de progressão é crucial: biopsia ou acompanhamento 4-6 semanas antes de considerar mudança de terapia.
Pneumonite — em CPNPC: Mais relevante no contexto de pulmão. Cemiplimabe: pneumonite grau 3-4 em ~3,5% (similar a pembrolizumabe). Monitorar DLCO e TC de tórax se sintomas respiratórios. Manejo: suspensão + corticosteroide (prednisona 1 mg/kg) → infliximabe se refratário.
Colite: Diarreia em ~20% (grau 3-4: ~3%). Colite confirmada por endoscopia. Grau 2+: suspender cemiplimabe; corticosteróide 1-2 mg/kg/dia. Infliximabe ou vedolizumabe em refratários.
Endocrinopatias: Hipotireoidismo: mais comum (15-20%). Não exige suspensão — tratar com levotiroxina. Hipofisito (<1%): cefaleias + deficiências hormonais múltiplas → cortisol imediato + suspensão.
Diferença de toxicidade vs. anti-PD-L1 (atezolizumabe/durvalumabe): Anti-PD-L1 teoricamente preserva a via PD-1/PD-L2 (colateral) → menos irAEs imunológicos. Na prática, as diferenças de toxicidade entre anti-PD-1 e anti-PD-L1 são modestas nos ensaios.