Células T: Reconhecimento Antigênico e Diversidade Funcional
O Desenvolvimento Tímico
Migração e Maturação (Timo): ``` Progenitor LSK da Medula Óssea → Via CXCL12/CCL25 → Córtex do Timo DN1 → DN2 (Recombinação TCR-β Inicia) → DN3 (β-Seleção via Pre-TCR) → DN4 → DP (CD4+CD8+ Double Positive): TCR α Recombina → TCR αβ Completo na Superfície ```
Seleção Positiva (Córtex): ``` DP + cTECs (Cortical Thymic Epithelial Cells com MHC Próprio): TCR Liga MHC-I com Baixa-Média Afinidade → CD8 SP (Citotóxico) TCR Liga MHC-II com Baixa-Média Afinidade → CD4 SP (Helper) TCR NÃO Liga → Morte por Negligência (95% das DP!) ```
Seleção Negativa (Medula) — Tolerância Central: ``` AIRE (Autoimmune Regulator): mTECs Expressam Antígenos Teciduais (Insulina, Tireoglobulina...) SP com TCR de ALTA Afinidade para Auto-Peptídeo+MHC → APOPTOSE (Deleção Clonal) [Ou → FOXP3+ Treg se Afinidade Intermediária Alta] = Central Tolerance: Elimina Clones Auto-Reativos Mais Perigosos AIRE Mut → APECED (Autoimunidade Multi-Órgão Severa) ```
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TCR/CD3: O Complexo de Sinalização
Estrutura: ``` TCR αβ Heterodímero + CD3 (γε + δε + ζζ) Total: 10 ITAMs (3 por CD3γ/δ/ε + 1 por CD3ζ × 3) TCR NÃO Tem Domínio Intracelular → CD3 É o Transdutor ```
Sinalização: ``` TCR+MHC-Peptídeo → LCK (Ligado a CD4/CD8) → Fosforila ITAMs do CD3 pITAMs → Recrutam ZAP-70 (Via 2 SH2 Domains) ZAP-70 Ativo: → LAT → PLCγ1 → DAG+IP3 → PKC(NF-κB) + Ca²⁺ Ca²⁺ → Calcineurina → Desfosforila NFAT → NFAT Nuclear NFAT + AP-1 + NF-κB → IL-2, IFN-γ, CD25, CD69, BCL-2 → ZAP-70 → GRB2/SOS → RAS/ERK → AP-1 ```
Co-Estimulação (CD28 Obrigatório): ``` T Naïve REQUER: Sinal 1 (TCR) + Sinal 2 (CD28+B7) CD28 + B7-1/B7-2 → PI3K → AKT → Mais BCL-XL + Mais IL-2 Sem CD28 → Anergia (T não responde mesmo com TCR sinalizado) ```
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Subpopulações CD4+ Th
Diferenciação e Função: | Subset | Indução | Transcrição | Citocinas Efetoras | Função | |---|---|---|---|---| | Th1 | IL-12 + IFN-γ | T-bet | IFN-γ + TNF | Patóg. Intracelulares | | Th2 | IL-4 | GATA-3 | IL-4, IL-5, IL-13 | Helmintos, Alergia | | Th17 | TGF-β + IL-6 + IL-23 | RORγt | IL-17A/F, IL-22 | Fúngicos, Bactérias Ext. | | Tfh | ICOS + IL-21 | BCL-6 | IL-21, IL-4, CD40L | Centros Germinativos | | Treg | TGF-β + IL-2 | FOXP3 | IL-10, TGF-β, IL-35 | Tolerância/Supressão |
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CD8+ CTLs: Matadores Especializados
Mecanismo de Citotoxicidade: ``` CTL Liga MHC-I-Peptídeo (em Qualquer Célula Nucleada Infectada/Cancerosa) → Sinapso Imunológica Formada
- Exocitose de Grânulos:
Perforina → Poro na Membrana do Alvo Granzima B → Entra pelo Poro → Cliva Caspase 3/7/8/9 → Apoptose Rápida Granzima A → Cliva HMG2 → Dano ao DNA → Apoptose
- FasL/TRAIL (Ligante) → Fas/DR4/DR5 (Receptor no Alvo) → Caspase 8
- TNF-α → TNF-R1 → Caspase 8/RIPK1
```
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Treg: O Freio da Imunidade
Mecanismos Supressores:
- IL-10 + TGF-β + IL-35: Suprimem DCs e Células T Efetoras
- CTLA-4: Alta Expressão → Sequestra B7 de APCs → DCs Anérgicas
- Competição por IL-2: CD25 Altíssimo → Consome IL-2 → Teff Sem IL-2
- Perforina + Granzima B: Mata Células T Efetoras Diretamente
- CAMP/AMPc: Transportado via Gap Junctions → Inibe Teff
FOXP3 Mut → IPEX: Sem Treg → Autoimunidade Grave (Diabetes, Enterite, Eczema)
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Referências
- von Boehmer H. "Unique features of the pre-T-cell receptor α-chain: not just a surrogate." *Nat Rev Immunol.* 2005;5(7):571–577.
- Klein L, et al. "Positive and negative selection of the T cell repertoire: what thymocytes see (and don't see)." *Nat Rev Immunol.* 2014;14(6):377–391.
- Zhu J, et al. "Differentiation of effector CD4 T cell populations." *Annu Rev Immunol.* 2010;28:445–489.
- Sakaguchi S, et al. "Regulatory T cells and immune tolerance." *Cell.* 2008;133(5):775–787.
- Harty JT, et al. "T cell effector mechanisms towards parasites and tumors." *Immunity.* 2000;15(1):3–12.
- Josefowicz SZ, et al. "Regulatory T cells: mechanisms of differentiation and function." *Annu Rev Immunol.* 2012;30:531–564.