CCR — subtipos histológicos, biologia molecular e fator prognóstico de IMDC
Classificação histológica de CCR: Células claras (ccRCC): ~75-80% dos CCR. VHL frequentemente mutado/silenciado. Mais estudado e onde quase todos os grandes ensaios foram realizados. Papilar tipo 1 (pRCC1): MET-driven (~90% mutação germline ou somática de MET). Crizotinibe, savolitinibe em estudo. Papilar tipo 2 (pRCC2): heterogêneo. FH (Fumarate Hydratase) mutação em HLRCC (síndrome de leiomiomatose hereditária). Bevacizumabe + erlotinibe em pRCC (ASPEN fase II). Cromófobo (chRCC): ~5%. Mutações em complexo cromossômico, TP53, PTEN. Sem alvo aprovado. mTOR raramente ativo. Oncocitoma: benigno (sem tratamento). Coexiste com chRCC em "tumor híbrido oncocítico/cromófobo". Outros: sarcomatoide dedifferentiation (qualquer subtipo → pior prognóstico, responde melhor a IO).
Biologia molecular ccRCC — via VHL/HIF/VEGF: VHL: gene supressor tumoral em 3p25. Mutação biallélica (perda de heterozigosidade 3p + mutação somática) em ~80% dos ccRCC esporádicos. VHL loss → acúmulo de HIF-1α e HIF-2α → transcrição de VEGF-A, PDGF-B, EPO, TGF-α, carbonic anhydrase IX (CAIX) → angiogênese, proliferação. Síndrome de VHL hereditária: angiomas retinianos, hemangioblastomas cerebelares + CCR bilateral de células claras. HIF-2α (EPAS1): o principal isoforma de HIF em ccRCC (vs. HIF-1α em tumores hipóxicos genéricos). HIF-2α → ativa VEGF, CCND1, EPO, OCT4. Belzutifan (Welireg): inibidor direto de HIF-2α aprovado em CCR VHL-associado (síndrome de VHL) e ccRCC pós-IO+TKI. mTOR pathway: MTOR (mTORC1/mTORC2), PI3K, AKT ativados em ~20-30% → everolimus e temsirolimus (aprovados, mas 2ª linha hoje).
IMDC (International Metastatic RCC Database Consortium) Risk Score: 6 fatores de risco prognósticos: Karnofsky PS <80%, <1 ano do diagnóstico ao tratamento, hemoglobina abaixo do normal, cálcio corrigido acima do normal, neutrófilos acima do normal, plaquetas acima do normal. Favorável: 0 fatores. Intermediário: 1-2 fatores. Alto: ≥3 fatores. SG histórica com sunitinibe: favorável 43,2m; intermediário 22,5m; alto 7,8m. Relevância terapêutica: CheckMate-214 (nivo+ipi) melhor que sunitinibe em intermediário/alto mas equivalente em favorável.
Sunitinibe, pazopanibe e era pré-IO+TKI no ccRCC metastático
TKIs anti-VEGFR como padrão histórico (2006-2019): Sunitinibe (Sutent®, SU11248, Pfizer): multi-TKI VEGFR1/2/3, PDGFR, KIT, FLT3, RET. 50 mg/dia D1-28 q42d (4 semanas on/2 off) OU 37,5 mg/dia contínuo. COMPARZ (Motzer RJ et al., NEJM 2013, fase III): sunitinibe vs. pazopanibe em CCR 1ª linha: SLP 9,5 vs. 8,4m (HR 1,05 — não-inferior); SG: sem diferença. Pacientes IMDC favorável/intermediário. PISCES: preferência do paciente: pazopanibe preferido por melhor QoL e menos fadiga, mas sunitinibe aceitável.
Toxicidade sunitinibe: HAS (40%), hipotireoidismo (25-30%), síndrome mão-pé (30%), diarreia (58%), mucosite, mielossupressão. Pazopanibe (Votrient®, GW786034, GSK/Novartis): VEGFR1/2/3, PDGFR, KIT. 800 mg/dia contínuo. Similar eficácia ao sunitinibe. Hepatotoxicidade em 5-10% (alat elevada). Menos HAS e fadiga vs. sunitinibe. Axitinibe (Inlyta®, Pfizer): VEGFR1/2/3 seletivo, mais potente. 5-15 mg 2×/dia. Baseado em pressão arterial. Cabozantinibe (Cabometyx®, 60 mg/dia): multi-TKI VEGFR, MET, AXL. Aprovado em 1ª e 2ª linha CCR. Everolimus (Afinitor®, mTORC1 inh): 10 mg/dia oral. Aprovado em 2ª linha pós-VEGFR TKI. METEOR: cabozantinibe superior a everolimus em 2ª linha (SG 21,4 vs. 16,5m; SLP 7,4 vs. 3,8m).
IO+TKI em 1ª linha: KEYNOTE-426, CheckMate-9ER, CLEAR e CheckMate-214
Racional IO+TKI: VEGF/VEGFR inibição: reduz supressão imunológica do microambiente tumoral (VEGF suprime maturação de células dendríticas, ativa Tregs, MDSC). TKI anti-VEGFR + anti-PD-1: efeito sinérgico — TKI "aquece" o microambiente tumoral para IO.
KEYNOTE-426 (Rini BI et al., NEJM 2019; atualização 2021, fase III): 861 pacientes ccRCC metastático 1ª linha (todos os riscos IMDC). Pembrolizumabe 200 mg q3w + axitinibe 5 mg 2×/dia vs. sunitinibe 50 mg/dia. SG 24 meses: 74,8% vs. 68,4% (HR 0,68; P<0,001). SLP: 15,4 vs. 11,1 meses (HR 0,71). ORR: 59,3% vs. 35,7%. SG a 42 meses (atualização): 57,5% vs. 47,9% (HR 0,73). Todos os subgrupos IMDC se beneficiam. Aprovação FDA: abril 2019 para ccRCC 1ª linha. Primeiro IO+TKI aprovado para CCR 1ª linha.
CheckMate-9ER (Choueiri TK et al., NEJM 2021, fase III): 651 pacientes ccRCC metastático 1ª linha (todos os riscos IMDC). Nivolumabe 240 mg q2w + cabozantinibe 40 mg/dia vs. sunitinibe. SG HR: 0,60 (P<0,001). SLP mediana: 16,6 vs. 8,3 meses (HR 0,51). ORR: 55,7% vs. 27,1%. Aprovação FDA: janeiro 2021 para ccRCC avançado/metastático 1ª linha. Nota: cabozantinibe inibe VEGFR, MET e AXL — potencialmente maior atividade no microambiente tumoral imunossupressor (AXL é associado a fenótipo supressor).
CLEAR (Motzer R et al., NEJM 2021, fase III) — lenvatinibe + pembrolizumabe: 1069 pacientes ccRCC metastático 1ª linha. Lenvatinibe 20 mg/dia + pembrolizumabe 200 mg q3w vs. sunitinibe (+ 3º braço: lenvatinibe + everolimus). SLP mediana: 23,9 vs. 9,2 meses (HR 0,39; P<0,001). SG a 24 meses: 66,1% vs. 60,4% (HR 0,66; P=0,005). ORR: 71,0% vs. 36,1%. SLP mais longa de todos os estudos de 1ª linha em ccRCC (23,9 meses). Aprovação FDA: agosto 2021. Toxicidade lenva+pembro: alta (grau ≥3: 82%) — hipertensão, diarreia, hipotireoidismo, fadiga, proteinúria. Mais efeitos adversos que axitinibe+pembro ou nivo+cabo. QoL: pior com lenva+pembro vs. sunitinibe.
CheckMate-214 (Motzer RJ et al., NEJM 2018; atualização 2022) — nivolumabe + ipilimumabe: 1096 pacientes ccRCC metastático 1ª linha (todos os riscos IMDC). Nivo 3 mg/kg q3w + ipi 1 mg/kg q3w × 4 doses → nivo 3 mg/kg q2w manutenção vs. sunitinibe. Intermediário/alto risco: SG a 6 anos: 51,6% vs. 24,5% (HR 0,69). ORR 42% vs. 26%. CR 12% vs. 3%. Favorável risco: sem benefício de SG ou SLP — sunitinibe superior! Aprovação FDA: abril 2018 para ccRCC avançado intermediário/alto risco. Única combinação IO+IO aprovada em CCR. Vantagem: uso de ipi somente por 4 doses (e então nivo manutenção sem TKI) — menos toxicidades de TKI crônica. Desvantagem: menos eficaz em favorável.
Escolha de 1ª linha em 2025: Todos os riscos: KEYNOTE-426, CheckMate-9ER, ou CLEAR (pembro+axitinibe, nivo+cabo, ou lenva+pembro). Intermediário/alto risco: CheckMate-214 (nivo+ipi) é opção com maior SG a longo prazo e SG a 6 anos impressionante (51,6% vivos!); mas IO+TKI têm maior ORR (útil para pacientes com doença sintomática que precisam de resposta rápida). Favorável: IO+TKI preferível (nivo+ipi inferior em favorável — sunitinibe era superior).
2ª e 3ª linha em ccRCC — cabozantinibe, nivolumabe, belzutifan e everolimus
2ª linha pós-TKI monotherapy (era pré-IO+TKI ou 2ª linha na prática atual): METEOR (Choueiri et al., NEJM 2015): cabozantinibe vs. everolimus pós-VEGFR TKI: SG 21,4 vs. 16,5m (HR 0,66). → Cabozantinibe superior a everolimus. CheckMate-025 (Motzer RJ et al., NEJM 2015): nivolumabe vs. everolimus pós-VEGFR TKI: SG 25,0 vs. 19,6m (HR 0,73). ORR 25% vs. 5%. → Nivolumabe superior. → Aprovação FDA setembro 2015. AXIS (Motzer et al., Lancet 2011): axitinibe vs. sorafenibe em 2ª linha. SLP 6,7 vs. 4,7m (HR 0,665). → Axitinibe aprovado em 2ª linha CCR.
2ª linha pós-IO+TKI (situação clínica moderna mais relevante): Pós-pembro+axitinibe: cabozantinibe ou lenvatinibe + everolimus. Pós-nivo+cabo: pembro + lenvatinibe (se não usado) ou ensaio clínico. Lenvatinibe + everolimus (Motzer et al., Lancet Oncol 2015, fase II): SLP 14,6 vs. 5,5m vs. 7,4m (lenva+eve vs. eve vs. lenva mono) → lenva+eve aprovado em 2ª+ linha pós-VEGFR TKI (mas agora mais útil pós-IO).
Belzutifan (Welireg®, MK-6482, Merck) — inibidor direto de HIF-2α: Mecanismo: belzutifan se liga ao domínio PAS-B de HIF-2α → bloqueia interação HIF-2α:ARNT (HIF-2α não consegue ativar transcrição de VEGF, CCND1, etc.). Síndrome de VHL: aprovação FDA agosto 2021 para hemangioblastomas renais de VHL + retina. ORR em ccRCC VHL-associado: 49%. LITESPARK-005 (fase III): belzutifan vs. everolimus em ccRCC pós-IO+TKI (≥2 linhas prévias). SLP 5,6 vs. 5,6m (HR 0,75; P<0,001 para SLP). SG HR 0,88 (NS). ORR: 21,9% vs. 3,5%. → Aprovação FDA agosto 2023 para ccRCC pós-IO+TKI. Toxicidade belzutifan: anemia (93% todos os graus; 7% grau ≥3 — HIF-2α ativa EPO; sem HIF-2α → menos EPO → anemia), hipoxia/altitude sickness effect (sem adaptação à altitude por falta de resposta de HIF a baixo O2 → náusea, cefaleia). Não teratogênico como TKIs — cautela em gravidez (HIF-2α essencial para desenvolvimento fetal).
Everolimus (Afinitor® — mTORC1 inibidor): Aprovado em 2ª linha pós-VEGFR TKI. Com a disponibilidade de cabozantinibe e nivolumabe (superiores a everolimus), everolimus ficou na 3ª/4ª linha. Ainda usado no subgrupo CCRCC não-células claras (cromófobo, papilar) onde menos dados existem com IO.