Adenocarcinoma de pâncreas — biologia molecular, diagnóstico e desafios terapêuticos
PDAC — panorama sombrio: Adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC): ~90% dos cânceres de pâncreas. 4ª maior causa de morte por câncer nos EUA; projetado para ser o 2º maior até 2030. Sobrevida a 5 anos: ~12% (todos estágios) vs. ~3-5% há 20 anos — pequeno progresso. Principal causa: maioria (~52%) diagnóstico em estágio IV (metastático).
Por que o pâncreas é tão difícil de tratar?
- Diagnóstico tardio: o pâncreas é retroperitoneal e sem sintomas precoces. Icterícia (compressão do ducto biliar) surge quando já avançado. Dor epigástrica e lombar: também tardias.
- Microambiente tumoral (TME) desmoplásico: PDAC é cercado por estroma denso de fibroblastos associados ao câncer (CAF), colágeno e ácido hialurônico. Esse estroma: comprime vasos sanguíneos (reduz perfusão tumoral e entrega de quimio), suprime imunidade (poucas células T citotóxicas infiltram o tumor), forma barreira física contra fármacos.
- Mutações driver quase universais:
- KRAS: mutado em ~95% (G12D ~40%, G12V ~30%, G12R ~15%, G12C ~1-2%). KRAS ativado → proliferação constitutiva via RAS/MAPK/PI3K. Alvo difícil até recentemente. - CDKN2A (p16): inativo em ~90%. - TP53: mutado em ~70%. - SMAD4 (DPC4): inativo em ~50%.
- Resistência intrínseca ao gemcitabina: superexpressão de RRM1 (ribonucleotide reductase M1) → inativa nucleosídeo análogos.
Biologia molecular de relevância terapêutica (subgrupos minoritários): BRCA1/2 germline: ~5-7% dos PDAC (maior em judeus asquenazitas — até 17%). Resposta a platina, olaparibe manutenção. ATM mutação: ~2-4% — raciocínio de sensibilidade a PARP inh (dados preliminares). NTRK fusão: <1% — larotrectinibe/entrectinibe. RET fusão: <1% — selpercatinibe. MSI-H/dMMR: ~1% — pembrolizumabe. KRAS G12C: ~1-2% — sotorasibe/adagrasibe (dados limitados em PDAC). HER2 amplificação: ~2% — pertuzumabe + trastuzumabe (off-label, estudos em andamento).
FOLFIRINOX e gemcitabina + nab-paclitaxel — padrões de 1ª linha em PDAC metastático
Gemcitabina como histórico padrão: CONKO-001 (Oettle et al., JAMA 2007): gemcitabina adjuvante pós-ressecção vs. observação: SLD 13,4 vs. 6,9m (HR 0,55). Gemcitabina solitária em metastático: SG 5,7 meses, ORR ~5%. Antes de FOLFIRINOX e MPACT: gemcitabina era o único padrão (aprovação FDA 1997). Benefício modestíssimo vs. 5-FU em termos de SG mas superior em benefício clínico (redução de dor, melhora do performance status, ganho de peso).
PRODIGE 4/ACCORD 11 (Conroy et al., NEJM 2011, fase III) — FOLFIRINOX: 342 pacientes PDAC metastático com ECOG 0-1 e bilirrubina ≤1,5× LSN. FOLFIRINOX (oxaliplatina 85 mg/m² + irinotecano 180 mg/m² + leucovorin 400 mg/m² + 5-FU 400 mg/m² bolus + 5-FU 2400 mg/m² infusão 46h, q2w) vs. gemcitabina 1000 mg/m² q1w × 7, depois q3w. SG mediana: FOLFIRINOX 11,1 vs. gemcitabina 6,8 meses (HR 0,57; P<0,001). SLP: 6,4 vs. 3,3m (HR 0,47). ORR: 31,6% vs. 9,4%. Aprovação FDA: não aprovado formalmente mas amplamente incorporado como padrão. Toxicidade FOLFIRINOX: neuropatia sensorial (grau ≥3: 9%), diarreia (13%), fadiga (24%), neutropenia febril (5%). G-CSF recomendado profilaticamente. Contraindicação: ECOG ≥2, hiperbilirrubinemia significativa, pacientes frágeis.
MPACT (Von Hoff DD et al., NEJM 2013, fase III) — gemcitabina + nab-paclitaxel: 861 pacientes PDAC metastático. Gemcitabina (1000 mg/m² + nab-paclitaxel 125 mg/m², ambos D1, 8, 15 q28d) vs. gemcitabina monoterapia. SG mediana: 8,5 vs. 6,7 meses (HR 0,72; P<0,001). SLP: 5,5 vs. 3,7m. ORR: 23% vs. 7%. Aprovação FDA: setembro 2013 para PDAC metastático de 1ª linha. Toxicidade gem+nab-ptx: neuropatia periférica (grau ≥3: 17%), neutropenia (grau ≥3: 38%), fadiga, alopecia. Mais tolerável que FOLFIRINOX em pacientes de performance mais limitado.
FOLFIRINOX vs. gem+nab-ptx — escolha na prática: FOLFIRINOX: preferido em pacientes fit (ECOG 0-1, bilirrubina controlada, <75 anos). Maior taxa de resposta (31% vs. 23%). Potencial de downstaging para cirurgia em borderline. Mais complexo de administrar (infusão 46h + porta). Gem+nab-ptx: preferido em pacientes com mais comorbidades, ECOG 2, idade >75 anos. Mais conveniente (infusão 30 min + 30 min). Maior taxa de neuropatia em uso prolongado. LAPACT (fase II), NEOPAN: FOLFIRINOX superior em localmente avançado → preferido em neoadjuvante.
Olaparibe em BRCA-mutado (POLO) e erlotinibe + gemcitabina
POLO (Golan T et al., NEJM 2019, fase III) — olaparibe manutenção em PDAC BRCA germline: 154 pacientes PDAC metastático com mutação germline de BRCA1 ou BRCA2 que não progrediram após ≥16 semanas de quimioterapia à base de platina. Olaparibe 300 mg 2×/dia vs. placebo como manutenção.
SLP mediana: 7,4 vs. 3,8 meses (HR 0,53; P=0,004). ORR entre os 35% que tinham doença mensurável: 23% vs. 12%. SG mediana: 19,0 vs. 19,2 meses (HR 0,83; NS) — sem diferença em SG (provavelmente por crossover e outros fatores). Aprovação FDA: dezembro 2019 para PDAC metastático com BRCA germline mutado, sem progressão após platina em 1ª linha — 1ª terapia alvo aprovada em PDAC.
Implicações de POLO: Recomendação atual: testar germline BRCA1/2 em TODOS os pacientes com PDAC — não apenas em casos com história familiar. Taxa de ~5-7% de BRCA germline em PDAC não seleciona corretamente apenas por família; judeus asquenazitas têm até 17%. Platina em BRCA-mutado: BRCA causa deficiência de reparo de recombinação homóloga (HRD) → sensibilidade a platina (oxaliplatina no FOLFIRINOX, cisplatina em gástrico) → FOLFIRINOX é especialmente ativo em BRCA-mut PDAC. Manutenção pós-platina: olaparibe prolonga SLP. Mas SG sem diferença → questão de se "salvar" o tumor para futuro tratamento.
Erlotinibe + gemcitabina (NCIC CTG PA.3, Moore et al., JCO 2007, fase III): 569 pacientes PDAC avançado/metastático. Gemcitabina + erlotinibe (100 ou 150 mg/dia) vs. gemcitabina. SG mediana: 6,24 vs. 5,91 meses (HR 0,82; P=0,038). ORR: 8,6% vs. 8%. Aprovação FDA: novembro 2005 (combinação aprovada). Benefício: apenas 2 semanas de SG (diferença clínica mínima). Raramente usado na prática atual dado FOLFIRINOX e gem+nab-ptx serem muito superiores. Rash por EGFR: quando presente, associado a melhor resposta (preditor positivo).
Sequenciamento em PDAC metastático: 1ª linha BRCA WT: FOLFIRINOX (fit) OU gem+nab-ptx (menos fit). 1ª linha BRCA mut: FOLFIRINOX (platina-based) → olaparibe manutenção pós-estabilização. 2ª linha pós-FOLFIRINOX: gem+nab-ptx (ou gemcitabina se não nab-ptx). 2ª linha pós-gem+nab-ptx: FOLFOX (oxaliplatina + 5-FU) ou irinotecano lipossomal (Onivyde, irinotecan lipossomal, NAPOLI-1: SG 6,1 vs. 4,2m em pós-gem). MSI-H (~1%): pembrolizumabe (aprovação tumor-agnóstica). KRAS G12C (~1-2%): sotorasibe ou adagrasibe + quimio (ensaios em andamento).
Neoadjuvante no PDAC ressecável e borderline, SBRT e perspectivas
Estadiamento de ressecabilidade em PDAC: Ressecável: sem contato com vasos de calibre maior. Ressecção como 1ª abordagem. Borderline ressecável (BRLR): contato com artéria mesentérica superior (SMA) ≤180°, artéria hepática ou veia mesentérica/porta com envolvimento. Quimio neoadjuvante → reavaliação → ressecção se resposta. Localmente avançado (LAPC): encasement vascular >180° ou oclusão de veia, impossibilitando ressecção com margens negativas. Quimio intensiva → possível downstaging → cirurgia em minoria que responde muito bem; maioria permanece irressecável.
Neoadjuvante no PDAC ressecável (controvérsia): PREOPANC-2 (Versteijne et al., Lancet Gastroenterol 2022): FOLFIRINOX × 8 ciclos + cirurgia vs. gemcitabina + SBRT → cirurgia. Arm FOLFIRINOX: SG 21,9 vs. 19,4m (HR 0,80; NS no análise interim). Dados finais: tendência mas sem significância clara. SWOG S1505: gem+nab-ptx vs. FOLFIRINOX neoadjuvante em ressecável: SG ambos ~22 meses, sem diferença. Discussão: neoadjuvante pode melhorar margem R0, seleção de pacientes que evoluem mal com cirurgia (doença oculta à distância), tratamento de micrometástases precoces. Prós: R0 maior, downstaging; contras: potencial progressão durante neoadjuvante (15-20%), delay da cirurgia. Consenso atual: neoadjuvante-first em BRLR e LAPC (padrão) e em considera-se para ressecável com fatores adversos (CA 19-9 muito alto, tumor grande, borderline).
SBRT e MRI-guiada em LAPC: SBRT (5 frações de 40-45 Gy): em LAPC não candidato à cirurgia, pode controlar doença local após quimio. Sem benefício de SG documentado em fase III vs. quimio isolada. MRI-linac (MR-guided SBRT): maior precisão por movimento respiratório. Papel: paliativo/local control, bridge, em protocolos institucionais.
KRAS em PDAC — alvo histórico finalmente atacável: KRAS G12D (mais comum em PDAC, ~40%): sem inibidores aprovados ainda. MRTX1133: inibidor covalente KRAS G12D — dados fase I promissores em PDAC (ORR ~30% em estudos preliminares). KRAS G12C (~2% PDAC): sotorasibe e adagrasibe têm atividade modesta em PDAC mas menos que em CPNPC (desmoplasia limita penetração? diferença de dependência de KRAS?). Pan-KRAS strategies: inibidores que atacam múltiplas mutações de KRAS vs. seletivos. RAS-GTP lock: novos RAS(ON) inhibitors em desenvolvimento para atacar KRAS ativado independentemente da mutação específica.
Imunoterapia em PDAC — por que fracassa: Anti-PD-1 em PDAC: ORR <5% como monoterapia (exceto no 1% de MSI-H). Por quê? Tumor frio: poucas células T infiltrantes (cold tumor); estroma desmoplásico isola o tumor; baixa carga mutacional (tumor mutation burden); microambiente imunossupressor (TAM, MDSC, Tregs, IDO, TGF-β). Estratégias em desenvolvimento: LOXL2 inibidores (anti-fibrose) + anti-PD-1; hialuronidase (PEGPH20) para degradar ácido hialurônico do estroma — fase III negativo em PDAC. CD40 agonistas + quimio: ativação de macrófagos antitumorais; alguns sinais de atividade. Vacinas neoantígenas personalizadas: dados preliminares em PDAC adjuvante com mRNA (Moderna/BioNTech) — SLP doubled in study of 16 patients (Nature 2023); fase II em curso.