Câncer de esôfago — subtipos histológicos, estadiamento e tratamento curativo
Epidemiologia e subtipos: Carcinoma de esôfago: ~600.000 casos/ano mundialmente; 6ª causa de morte por câncer. Dois subtipos principais com epidemiologia e biologia distintas: CEC (carcinoma de células escamosas): predominante na Ásia e África. Associado a tabaco, álcool, ingestão de alimentos quentes. Localização: terço médio e superior. Mais comum em homens com hábitos de tabaco/álcool. AEG (adenocarcinoma esofagogástrico): predominante no Ocidente (RU, EUA). Associado a GERD (refluxo), esôfago de Barrett, obesidade, H. pylori. Localização: terço inferior e JGE (junção esofagogástrica). Crescimento dramático de incidência nas últimas décadas nos países ocidentais.
Estadiamento TNM 8ª ed. e ressecabilidade: Estádio I-III: potencialmente ressecáveis → abordagem multimodal (quimio ± radio + cirurgia). Estádio IV: metastático → sistêmico. cN0 tumores superficiais (T1a, T1b): endoscopia com dissecção submucosa (ESD) → curativa. Ressecção esofágica (esofagectomia de Ivor Lewis, transhiatal): morbidade considerável (fuga de anastomose, complicações respiratórias, disfagia a longo prazo).
Quimiorradioterapia definitiva vs. quimiorradioterapia neoadjuvante: CE irressecável localmente avançado (sem metástase à distância, mas encapsulado em estruturas vitais): CRT definitiva (cisplatina/5-FU + RT 50-50,4 Gy). CROSS (Van Hagen et al., NEJM 2012): CRT neoadjuvante (carboplatina + paclitaxel + RT 41,4 Gy) vs. cirurgia alone em CE localizado. SG: 49,4 vs. 24,0 meses (HR 0,657). pCR: 29% em AEG, 49% em CEC. → CROSS estabeleceu CRT neoadjuvante como padrão em CE localizado ressecável. R0 após CRT+cirurgia: melhor prognóstico. pCR: marcador de prognóstico excelente.
CheckMate-577: nivolumabe adjuvante após CROSS + cirurgia com doença residual
Contexto de CheckMate-577: Após CROSS (CRT neoadjuvante + cirurgia), pacientes que NÃO atingiram pCR (doença residual patológica, ypT1-4 ou ypN+) têm prognóstico ruim — ~70-80% recaem nos primeiros 2 anos. Historicamente, sem tratamento adjuvante aprovado para esses pacientes.
CheckMate-577 (Kelly RJ et al., NEJM 2021, fase III): 794 pacientes CE (AEG ~70%, CEC ~30%) que receberam CRT neoadjuvante (regime CROSS ou similar) + cirurgia e tinham doença residual patológica (R0 mas não-pCR). Nivolumabe 240 mg q2w × 16 semanas → nivolumabe 480 mg q4w × até 1 ano vs. placebo.
SLD (Sobrevida Livre de Doença): nivolumabe 22,4 vs. placebo 11,0 meses (HR 0,69; P<0,001). Dobrou o SLD! SG: HR 0,88 (NS — seguimento insuficiente no análise interim). SLD a 24 meses: 47% vs. 35%.
Benefício por subtipo: CEC: HR 0,61 (maior benefício absoluto). AEG: HR 0,75 (benefício presente mas menor). PD-L1 CPS não prediz benefício de forma clara (contrariamente ao que acontece em outros tumores). Aprovação FDA: maio 2021 para CE pós-CRT+cirurgia com doença residual. → Novo padrão: todos os pacientes com doença residual pós-CROSS devem receber nivolumabe adjuvante × 1 ano.
Toxicidade (nivolumabe vs. placebo): irAEs grau ≥3: 13% vs. 6%. Tireoidite, pneumonite, colite — perfil típico de IO. Qualidade de vida: sem diferença significativa.
Regimes perioperatórios em AEG ressecável — MAGIC, FLOT e RACE
MAGIC (Cunningham et al., NEJM 2006, fase III) — quimio perioperatória ECF: 503 pacientes adenocarcinoma gástrico e GEJ ressecável. ECF (epirrubicina + cisplatina + 5-FU infusional) × 3 ciclos pré-op + × 3 ciclos pós-op vs. cirurgia alone. SG a 5 anos: 36% vs. 23% (HR 0,75; P=0,009). → MAGIC estabeleceu quimio perioperatória como padrão em AEG/gástrico ressecável no RU e outros países europeus.
ECF e variantes: ECF → ECX (capecitabina em vez de 5-FU) → EOX (oxaliplatina em vez de cisplatina) → triplete original manteve-se como padrão por anos.
FLOT4-AIO (Al-Batran SE et al., Lancet 2019, fase III): 716 pacientes adenocarcinoma gástrico e GEJ ressecável. FLOT (docetaxel 50 mg/m² + oxaliplatina 85 mg/m² + leucovorin 200 mg/m² + 5-FU 2600 mg/m² infusão 24h q2w) × 4 ciclos pré-op + × 4 pós-op vs. ECF/ECX × 3+3 ciclos. pCR: FLOT 16% vs. ECF/ECX 6%. SG mediana: 50 vs. 35 meses (HR 0,77; P=0,012). SLP: 30 vs. 18 meses. → FLOT superior ao ECF e tornou-se o padrão preferido para AEG/gástrico ressecável no contexto perioperatório.
Toxicidade FLOT vs. ECF/ECX: maior neurotoxicidade (oxaliplatina), menos náusea, alopecia e nefrotoxicidade (sem cisplatina). 4+4 ciclos vs. 3+3.
CheckMate-577 em perspectiva perioperatória (sequência): CROSS (CRT neoadj) → cirurgia (R0 não-pCR) → nivolumabe adjuvante × 1 ano: padrão para CE (escamoso e AEG) localizado. FLOT perioperatório: padrão para AEG gástrico/GEJ ressecável sem CRT (ou como alternativa a CROSS em AEG GEJ tipo I/II). Nota: CheckMate-577 requer que CROSS-like CRT preceda o adjuvante nivo — não é aplicável a FLOT perioperatório.
NIVOTRIP (CheckMate-649 substudy) e DANTE: nivolumabe + FLOT perioperatório em gástrico/AEG — estudos de fase III em andamento.
IO em 1ª linha metastático (KEYNOTE-590, CheckMate-648) e 2ª linha (ramucirumabe)
KEYNOTE-590 (Sun JM et al., Lancet 2021, fase III) — CE metastático 1ª linha, foco em CEC: 749 pacientes CE (metastático ou localmente avançado irressecável) sem tratamento sistêmico. Pembrolizumabe 200 mg q3w + cisplatina 80 mg/m² q3w + 5-FU 800 mg/m² D1-5 q3w × 6 ciclos → pembrolizumabe manutenção vs. quimio. Análise primária por CPS ≥10 e/ou histologia escamosa: CEC CPS≥10: SG 13,9 vs. 8,8 meses (HR 0,57; P<0,001). ORR 51,0% vs. 22,0%. Todos os pacientes (ITT): SG 12,4 vs. 9,8 meses (HR 0,73; P<0,001). Aprovação FDA: março 2021 para CE (CEC + AEG) metastático ou não-ressecável de 1ª linha — com e sem CPS cutoff. Nota: maior benefício em CPS ≥10 e CEC vs. AEG.
CheckMate-648 (Doki Y et al., NEJM 2022, fase III) — CEC metastático 1ª linha: 970 pacientes CEC esofágico metastático 1ª linha. 3 braços: A: nivolumabe + quimio (cisplatina + 5-FU). B: nivolumabe + ipilimumabe. C: quimio. Nivo+quimio vs. quimio (co-primário PD-L1≥1%): SG 15,4 vs. 9,1 meses (HR 0,54; P<0,001). Todos: HR 0,74. Nivo+ipi vs. quimio (co-primário PD-L1≥1%): SG 13,7 vs. 9,1 meses (HR 0,64). ORR: 28% vs. 18%. → Aprovação FDA maio 2022 para CEC 1ª linha (nivo+quimio ou nivo+ipi em PD-L1≥1%).
Ramucirumabe + paclitaxel (RAINBOW, Wilke et al., Lancet Oncol 2014) — 2ª linha gástrico/GEJ: 665 pacientes adenocarcinoma gástrico/GEJ pós-platina + fluoropirimidina 1ª linha. Ramucirumabe (8 mg/kg q2w) + paclitaxel (80 mg/m² D1,8,15 q4w) vs. paclitaxel. SG: 9,6 vs. 7,4 meses (HR 0,807; P=0,0169). ORR: 27,9% vs. 16,1%. → Aprovação FDA: abril 2014 para AEG gástrico/GEJ pós-platina 2ª linha.
REGARD (Fuchs CS et al., Lancet 2014): ramucirumabe monoterapia vs. placebo em 2ª linha gástrico/GEJ: SG 5,2 vs. 3,8m (HR 0,776) → aprovação FDA como monoterapia 2ª linha gástrico. Opção em pacientes que não toleram paclitaxel.
HER2+ AEG (ToGA, Bang et al., Lancet 2010): trastuzumabe + cisplatina + fluoropirimidina em HER2 IHC 3+ OU FISH amplificado: SG 13,8 vs. 11,1m (HR 0,74) → aprovação FDA. Padrão em HER2+ metastático de 1ª linha. Combinação com KEYNOTE-811 (pembro + trastuzumabe + quimio): aprovado em 1ª linha HER2+ (SG 20,0 vs. 16,8m em análise interim). T-DXd em HER2+ 2ª linha: DESTINY-Gastric01: ORR 51,3% → aprovação FDA.