Carcinoma de células de Merkel — biologia, vírus MCPyV e comportamento clínico
Epidemiologia e características gerais: CCM (Carcinoma de Células de Merkel): neoplasia rara (~3.000 casos/ano nos EUA; ~0,6/100.000/ano, em aumento). Mais comum em: idosos (mediana 75 anos), imunossuprimidos (transplantados, HIV, hemopatias malignas — risco 5-10× maior), exposição crônica ao sol (UV). Localização: cabeça e pescoço (50%), extremidades (40%), tronco (10%). Aparência: nódulo vermelho-violáceo firme indolor, crescimento rápido, frequentemente subestimado clinicamente.
Vírus Polyomavirus MCC (MCPyV, Merkel Cell Polyomavirus): Descoberto em 2008 (Feng H et al., Science 2008). Presente em ~80% dos CCMs (norte-americanos/europeus). MCPyV integrado no genoma das células tumorais → expressa proteínas virais T (Large T, Small T antigen) que inibem Rb → descontrole do ciclo celular. CCM MCPyV-positivo: geralmente TMB baixa (oncoproteínas virais = driver), mas altamente imunogênico (antígenos virais reconhecidos pelo sistema imune) → melhor resposta à IO. CCM MCPyV-negativo (~20%): TMB alta (UV-induced) → também imunogênico via neoantígenos UV. Ambos os tipos respondem à IO, mas MCPyV+ tende a ter melhor resposta e mais duradoura.
Estadiamento e prognóstico: Estágio I/II (localizado): tumor primário. SG a 5 anos: ~50-60%. Tratamento: excisão local ampla + biópsia de linfonodo sentinela. RT adjuvante no leito tumoral. Estágio III: linfonodos regionais comprometidos. SG a 5 anos: ~25-35%. Estágio IV (metastático): órgãos distantes. SG histórica com quimio: 8-12 meses. Recorrência: alta (~30-40% locorregional; ~30-40% a distância).
Quimioterapia histórica (pré-IO): Carboplatina + etoposídeo: ORR ~50-60% no metastático, mas respostas transientes (medianas de 3-4 meses de resposta). SG ~10-12m. Cisplatina + etoposídeo: similar. A alta taxa de resposta inicial mas rápida progressão é característica. Topotecan, CAV: alternativas de 2ª linha histórica.
Avelumabe (JAVELIN Merkel 200) e pembrolizumabe (KEYNOTE-017) — revolução no CCM
Avelumabe (Bavencio®, anti-PD-L1, Merck KGaA/Pfizer) — JAVELIN Merkel 200: Primeiro aprovado em CCM metastático. Estudo de coorte A e B (Kaufman HL et al., Lancet Oncol 2016/2018, fase II).
Coorte A (n=88): CCM metastático pós-quimio. Avelumabe 10 mg/kg q2w. ORR: 33,0% (CR 11%, PR 22%). DCR: 53%. Duração de resposta: mediana 40,8m (maioria em andamento no corte). SLP: 2,7m. SG: 12,9m. SG a 3 anos: 31,3% — dado notável (historicamente <5% com quimio).
Coorte B (n=29): CCM metastático 1ª linha (quimio-virgem). ORR: 62,1%. DCR: 83%. SLP: 6,5m. → Aprovação FDA: março 2017 para CCM metastático (2ª linha, pós-quimio). Primeira IO aprovada em CCM. FDA expandiu para 1ª linha em setembro 2020.
MCPyV+ vs. MCPyV-: ORR MCPyV+: 35,7%; MCPyV-: 26,3% — ambos respondem (diferença não significativa estatisticamente em pequeno N). Toxicidade: irAEs em ~60% (maioria grau 1-2). Fadiga (33%), náusea (17%), infusão-reaction (21%, pré-medicar com difenidramina + paracetamol obrigatório). Elevação AST/ALT grau ≥3 <5%.
Pembrolizumabe (Keytruda®) — KEYNOTE-017 (Nghiem PT et al., JCO 2019, fase II): 50 pacientes CCM metastático 1ª linha. Pembrolizumabe 2 mg/kg q3w. ORR: 56% (CR 24%, PR 32%). DCR: 72%. SLP: 16,8m. SG: 23,3m. SG a 24m: 49% — impressionante para CCM metastático. MCPyV+ (n=23): ORR 65%. MCPyV- (n=14): ORR 35%.
→ Aprovação FDA acelerada: dezembro 2018 para CCM metastático 1ª linha.
Nivolumabe em CCM (CheckMate 358): Nivolumabe + ipilimumabe em CCM metastático: ORR 68% em 1ª linha (n=25 avaliáveis). Fase II não levou a aprovação formal, mas dados suportam uso.
Escolha terapêutica em CCM 1ª linha: Avelumabe e pembrolizumabe ambos aprovados em 1ª linha. Sem comparação direta. Pembrolizumabe: ORR 56%, SLP 16,8m em fase II. Avelumabe: ORR 62% em coorte 1ª linha (menor N). Pembrolizumabe q3w conveniente; avelumabe q2w. Ambos excelentes — guidlines NCCN recomendam qualquer um.
CCM pós-IO — sem padrão definido: Pós-IO: quimio (carboplatina+etoposídeo) como resgate. IO cruzado (avelumabe após pembrolizumabe ou vice-versa): dados limitados; pode ter alguma atividade. Retratamento com IO: anedótico.
Tratamento locorregional e adjuvante no CCM — cirurgia, RT e IO adjuvante investigacional
Cirurgia e RT no CCM localizado: Excisão local ampla (WLE, Wide Local Excision): margens ≥1-2cm. Re-excisão se margens positivas. Biópsia de linfonodo sentinela (SLNB): em todos os CCMs T1b+ clinicamente N0. Se SLNB positiva → disseção de linfonodo regional OU RT regional. RT adjuvante: após WLE em lesão primária e/ou linfonodos comprometidos. RT reduz recorrência locorregional significativamente — meta-análises mostram redução de 50% em recaída local. Doses: 50-60 Gy no leito tumoral; 45-50 Gy em regiões nodais. CCM ressecado estágio I-II com RT adjuvante: SG a 5 anos ~65%.
IO adjuvante — investigação em andamento: ADMIRABLE (fase III, nivolumabe adjuvante vs. placebo em CCM ressecado estágio I-III pós-RT): em recrutamento. Razionale: CCM locorregional ressecado tem ~30-40% de risco de recaída a distância → IO adjuvante pode reduzir. STAMP (estudo pembrolizumabe adjuvante vs. observação em CCM ressecado de alto risco): ativo. Aguardar resultados antes de uso rotineiro de IO adjuvante em CCM ressecado.
Biomarcadores no CCM: MCPyV (IHC anti-T antigen ou PCR): positivo em ~80%. Prediz melhor resposta a IO em algumas análises, mas não exclui resposta se negativo. TILs altos: associados a melhor prognóstico e resposta a IO. PD-L1 IHC: não é critério de seleção para IO em CCM (sem correlação consistente com ORR em studies CCM específicos). NF1/RB1 mutações: comuns em CCM MCPyV-.
Populações especiais: Imunossuprimidos (transplantados, HIV): maior risco de CCM. Desafio com IO: risco de rejeição de enxerto com anti-PD-1 (reativa T-cells aloreativas). Pembrolizumabe em transplantado CCM: casos de rejeição reportados. Manejo individualizado (multidisciplinar nefro/onco/transpl). CCM em doença limitada estágio I/II com cirurgia + RT adjuvante: acompanhamento a cada 3-6 meses (exame físico + imagem conforme risco). Alto risco de recaída nos primeiros 2 anos.