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← Blog·Oncologia de Precisão20 de junho de 2026

Capmatinibe e Tepotinibe: Inibidores de MET Éxon 14 Skipping em CPNPC (GEOMETRY Mono-1 e VISION)

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BioPeptídeos Editorial
Equipe Peptídeos Bio
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MET/HGF e a via de sinalização: biologia e papel em CPNPC

MET — receptor tirosina quinase de HGF: MET (mesenchymal-epithelial transition factor) é um receptor tirosina quinase que liga o Hepatocyte Growth Factor (HGF, também chamado scatter factor). Quando HGF se liga ao MET, ocorre:

  1. Homodimerização de MET
  2. Transfosforilação de resíduos no domínio quinase (Y1234/Y1235)
  3. Recrutamento de proteínas adaptadoras (GRB2, SOS, SHC, GAB1)
  4. Ativação de RAS/RAF/MEK/ERK, PI3K/AKT/mTOR, STAT3

Funções fisiológicas de MET: Embriogênese (migração de células musculares), cicatrização de feridas, invasão trofoblástica. Em adultos, MET é principalmente regulado e ativo apenas em contextos de reparo tecidual.

Alterações de MET em câncer: MET pode ser ativado oncogenicamente por múltiplos mecanismos, TODOS com relevância clínica diferente:

  1. METex14 skipping (mutações de splicing): a mais acionável com capmatinibe/tepotinibe — 3-4% dos CPNPCs
  2. Amplificação de MET: número de cópias aumentado — bypass de resistência a EGFR-TKI (~5-10% dos CPNPCs pós-osimertinibe); primária em ~2%
  3. Mutação de MET no kinase domain (M1268T, D1246N, Y1248H): resistência adquirida a capmatinibe/tepotinibe
  4. Fusão de MET (ex.: KIF5B-MET): raro, mas acionável

Frequência de METex14 em CPNPC: ~3-4% dos adenocarcinomas de pulmão. Mais frequente em: idosos (mediana >70 anos), sexo feminino, não-fumantes. Mutuamente não-exclusivo com amplificação de MET (às vezes coexistem — pior prognóstico).

Éxon 14 skipping: como uma mutação de splicing ativa o MET

Estrutura do MET e o éxon 14: O éxon 14 do gene MET codifica o domínio justaMembranar (juxta-membrana, JM) da proteína — uma região que contém a tirosina Y1003. Esta tirosina, quando fosforilada, recruta a E3 ubiquitina ligase CBL, que ubiquitina MET → degradação via proteassoma.

O mecanismo do éxon 14 skipping: Mutações no sítio de splicing do éxon 14 (doador ou acepedor de splice, ou mutações dentro do éxon que alteram reconhecimento) → o esplicossomo pula o éxon 14 inteiro → mRNA sem éxon 14 → proteína MET sem o domínio justaMembranar.

Consequências: MET sem éxon 14 perde Y1003 → CBL não consegue ubiquitinar → MET não é degradado → acúmulo de MET na superfície celular → sinalização contínua quando HGF está presente (ou mesmo basal). METex14 NÃO é constitutivamente ativo como KRAS-G12C — ele precisa de HGF. Mas como MET está presente em densidade muito maior e não é degradado, a sinalização é amplificada.

Detecção: METex14 é detectado por RNA-seq (RNA sequencing) ou NGS em DNA. Importante: NGS em DNA pode perder alguns casos de METex14 se a mutação for introônica e fora do painel. RNA-seq é mais sensível. Biopsia líquida (ctDNA) detecta com sensibilidade ~60-70%.

Heterogeneidade do METex14: Há >200 variantes de METex14 skipping descritas (diferentes posições no sítio de splice). A maioria tem apresentação clínica similar. METex14 coexistindo com amplificação de MET tem pior prognóstico e pode ser menos responsivo.

GEOMETRY Mono-1 (capmatinibe) e VISION (tepotinibe): aprovações FDA

Capmatinibe — GEOMETRY Mono-1 (Wolf et al., NEJM 2020): Fase II, não randomizado. 97 pacientes com CPNPC METex14 avançado. Capmatinibe 400 mg BID.

Resultados por linha:

  • Não-tratados (1ª linha, n=28): ORR 68%. DOR: 12,6 meses. SLP: 12,4 meses.
  • Pré-tratados (2ª+ linha, n=69): ORR 41%. DOR: 9,7 meses. SLP: 5,4 meses.
  • Subgrupo com amplificação de MET alta (GCN≥10): ORR 29-40% (menor que METex14).

Aprovação FDA: Maio 2020 — capmatinibe para CPNPC adulto METex14 skipping. Primeira aprovação para METex14 em qualquer tumor.

Tepotinibe — VISION (Paik et al., NEJM 2020): Fase II, braço único. 152 pacientes com CPNPC METex14. Tepotinibe 500 mg QD.

Resultados: ORR: 46% (investigador) / 44% (revisão independente). DOR mediana: 11,1 meses. SLP: 8,5 meses. SG: 17,1 meses.

Aprovação FDA: Fevereiro 2021 — tepotinibe para CPNPC adulto METex14. Dose única diária (vantagem logística vs. capmatinibe BID).

Comparação capmatinibe vs. tepotinibe: Sem cabeça-a-cabeça. ORR comparáveis (41-68% dependendo linha). Capmatinibe BID (400 mg×2) vs. tepotinibe QD (500 mg). Tepotinibe: conveniência de dose única. Capmatinibe: dados de 1ª linha especificamente fortes (ORR 68%). Na prática, a disponibilidade e guideline local guiam a escolha.

Resistência a MET-TKI e estratégias emergentes

Resistência adquirida a capmatinibe/tepotinibe: Como em outros TKIs, resistência emerge tipicamente em mediana de 8-12 meses. Mecanismos identificados:

On-target (mutações em MET):

  • D1228N/H/Y: mutação no P-loop de MET → reduz ligação dos inibidores Tipo I (capmatinibe, tepotinibe são Tipo Ib)
  • Y1230C/H/S: activation loop mutation — semelhante ao T315I do BCR-ABL
  • D1246N: mutação mais rara no activation loop

Off-target (bypass de sinalização):

  • Amplificação de EGFR, ativação de KRAS/NRAS: sinalizam downstream via RAS independentemente de MET
  • Fusão de RET, NTRK: ativação de vias alternativas
  • Mutação de PIK3CA: ativa PI3K diretamente

Amplificação de MET como mecanismo de resistência: Paradoxalmente, células METex14+ podem ganhar amplificação de MET, resultando em mais sinal do que o TKI consegue suprimir.

Estratégias para superar:

  1. Inibidores Tipo II de MET (cabozantinibe, savolitinibe, glumetinib): ligam-se na conformação inativa de MET — cobrem D1228N/Y1230C. Ensaios em pós-capmatinibe/tepotinibe mostram atividade.
  2. Combinação MET-TKI + EGFR-TKI: em resistência por ativação de EGFR.
  3. Anticorpos bispecíficos: amivantamabe (EGFR+MET bispecífico) — aprovado em CPNPC EGFR, tem atividade em METex14.
  4. ADC anti-MET: telisotuzumabe vedotina (c-Met-ADC) — em ensaio fase II para METex14 e amplificação de MET.

Biopsia líquida em progressão: ctDNA no momento da progressão identifica mecanismos de resistência em ~50-60% dos casos — guia a escolha de tratamento subsequente.

Toxicidades, interações e manejo clínico

Capmatinibe (400 mg BID) — toxicidades:

  • Edema periférico: 51% (grau 3: 8-10%) — a toxicidade mais característica. Mecanismo: MET em células endoteliais/epiteliais do rim (regulação de fluidos). Diuréticos (furosemida) e meias de compressão.
  • Náusea: 45% (grau 3: <5%)
  • Fadiga: 37%
  • Dispneia: 25%
  • Elevação de creatinina: 15-20% (geralmente grau 1-2, monitorar)
  • Pneumonite intersticial: rara mas potencialmente grave (<3%)

Tepotinibe (500 mg QD) — toxicidades: Perfil similar ao capmatinibe.

  • Edema: 63% (grau 3+: 9%)
  • Náusea: 26%
  • Diarreia: 25%
  • Fadiga: 22%
  • Dispneia: 14%

Interações medicamentosas: Ambos são substratos de CYP3A4. Evitar indutores fortes de CYP3A4 (rifampicina, fenitoína, carbamazepina — reduzem exposição). Inibidores fortes de CYP3A4 (cetoconazol, itraconazol) aumentam exposição. Tepotinibe também inibe P-gp e BCRP — aumenta exposição de substratos como dabigatrana.

Manejo do edema: O edema periférico é o principal obstáculo à adesão. Estratégias:

  1. Antecipação: informar o paciente no início do tratamento
  2. Restrição de sal na dieta
  3. Meias de compressão grau II desde o início
  4. Furosemida 20-40 mg se grau 2-3
  5. Redução de dose se grau 3 persistente

Monitoramento: Função renal (creatinina) mensalmente. Eletrólitos. Sintomas pulmonares (pneumonite). Peso e avaliação de edema em cada consulta.

Aviso Editorial

Este artigo tem caráter exclusivamente informativo e educacional, produzido pela equipe editorial da Peptídeos Bio com base em evidências científicas disponíveis até a data de publicação. Não constitui conselho médico, diagnóstico ou prescrição terapêutica. Peptídeos de pesquisa não possuem aprovação regulatória da ANVISA para uso clínico. Consulte sempre um profissional de saúde qualificado antes de iniciar qualquer protocolo. Leia o aviso médico completo.

Perguntas Frequentes

O que é MET éxon 14 skipping no câncer de pulmão?+

MET éxon 14 skipping é uma alteração no RNA mensageiro do gene MET onde um pedaço (éxon 14) é 'pulado' durante o processamento. Esse pedaço perdido continha a instrução para degradar o receptor MET após uso — sem ele, o receptor se acumula na superfície da célula e sinaliza excessivamente para crescimento. Ocorre em 3-4% dos adenocarcinomas de pulmão e define um subgrupo que responde bem a capmatinibe e tepotinibe, que bloqueiam especificamente o receptor MET.

Como é feito o teste de MET éxon 14 skipping?+

O teste é feito por NGS (sequenciamento genômico de nova geração) em material tumoral (biopsia de tecido ou biopsia líquida em sangue). É importante notar que NGS em DNA pode perder alguns casos — o RNA sequencing (transcriptoma) detecta METex14 com maior sensibilidade, pois a mutação de splicing é diretamente visível no RNA. Testes como FoundationOne CDx e Guardant360 incluem detecção de METex14. A biopsia líquida tem ~60-70% de sensibilidade em relação à biopsia de tecido.

Posso usar capmatinibe se o CPNPC tem amplificação de MET mas não METex14?+

Capmatinibe foi aprovado especificamente para METex14 skipping, não para amplificação de MET. Em amplificação de MET, os dados de capmatinibe/tepotinibe são menos robustos (ORR ~25-40% vs. 40-68% em METex14) e a aprovação não se estende a esse contexto. Amplificação de MET é mais frequentemente um mecanismo de resistência a EGFR-TKIs, onde capmatinibe pode ser combinado com osimertinibe em ensaios clínicos. Consulte um oncologista especializado para esse subgrupo.

Capmatinibe e tepotinibe são equivalentes — qual escolher?+

Ambos têm eficácia comparável em ensaios não randomizados. A maior diferença prática é a posologia: tepotinibe é uma dose diária (500 mg QD), mais conveniente; capmatinibe é duas doses ao dia (400 mg BID). O perfil de toxicidade é similar (edema, náusea). A escolha na prática depende da disponibilidade, custo e preferência do paciente. Alguns centros preferem tepotinibe pela comodidade de dose única. Não há ensaio cabeça-a-cabeça entre eles.

Por que ocorre tanto inchaço (edema) com capmatinibe e tepotinibe?+

O receptor MET está presente em células endoteliais dos vasos sanguíneos e nas células do túbulo renal. Quando capmatinibe ou tepotinibe inibem MET nessas células, altera-se o equilíbrio de fluidos — os vasos ficam mais permeáveis e o rim retém mais sódio e água. O resultado é edema periférico (inchaço de pernas, tornozelos, às vezes face). Ocorre em mais de 50% dos pacientes. Meias de compressão, restrição de sal e diuréticos leves controlam na maioria dos casos.

Referências Científicas

  1. . , .
  2. . , .
  3. . , .
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  5. . , .

Ver Metodologia Editorial para critérios de seleção e classificação das evidências. Ver Política Editorial para padrões de qualidade.

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