MET — biologia, METex14 e amplificação: dois problemas diferentes
MET (Mesenchymal-Epithelial Transition factor) — receptor tirosina quinase: MET (proto-oncogene MET) codifica o receptor de fator de crescimento de hepatócito (HGF/Scatter Factor). Estrutura: domínio extracelular (SEMA, PSI, IPT) + transmembrana + domínio intracelular (tirosina quinase + juxtamembrana). Ligante: HGF (fator de crescimento de hepatócito) → dimerização de MET → autofosforilação → ativação de RAS, PI3K, STAT3 → proliferação, sobrevida, migração, invasão, angiogênese.
Mecanismos de ativação oncogênica de MET:
- MET exon 14 skipping (METex14): éxon 14 codifica domínio juxtamembrana com Y1003 → sítio de ubiquitinação para CBL (E3 ubiquitina ligase). Quando éxon 14 é saltado (por mutações nas bordas de splicing do éxon 14): domínio CBL-binding ausente → MET não ubiquitinado → não degradado pelo proteassoma → acúmulo de MET ativo. Prevalência em CPNPC: 3-4% dos adenocarcinomas; mais raro em escamoso. Mais frequente em pacientes ≥70 anos. Ocorrência de mutação METex14 como driver solitário (sem EGFR, ALK, ROS1, RET, KRAS, BRAF) → elegível para TKI MET.
- Amplificação de MET: aumento do número de cópias do gene MET. Pode ser primária (rara como driver, ~1-2%) ou secundária (como mecanismo de bypass em resistência a EGFR TKIs — especialmente osimertinibe). MET amp em EGFR+ resistente: ~30-40% dos casos. NÃO é o mesmo que METex14.
- Superexpressão de MET: sem amplificação, mas elevada expressão proteica (IHC MET 3+). Potencialmente responsivo a TKI-MET mas dados menos robustos.
- Fusões de MET: raras, como MET-KIF5B, TFEB-MET.
Como testar METex14: Painel NGS (DNA ou RNA): melhor. Foundation One CDx: aprovado como companion diagnostic para capmatinibe. RNA-based NGS: mais sensível para detectar alterações de splicing. IHC (superexpressão) e FISH (amplificação): não detectam METex14 — inadequados para selecionar pacientes para TKI-MET específicos.
Capmatinibe (GEOMETRY Mono-1) e tepotinibe (VISION) — aprovações em METex14
Capmatinibe (Tabrecta®, INC280, Novartis): Inibidor seletivo de MET (não-covalente, ATP-competitivo). Dose: 400 mg 2×/dia oral. Aprovado FDA: maio 2020 para CPNPC METex14+ (adultos, 1ª/2ª linha).
GEOMETRY Mono-1 (Wolf et al., NEJM 2020, fase II): 365 pacientes CPNPC METex14+ tratados e não-tratados. Capmatinibe 400 mg 2×/dia. Não-tratados (1ª linha, coorte 5b, n=69): ORR 68%. Duração mediana de resposta: 16,6 meses. Pré-tratados (2ª linha+, coorte 5a, n=99): ORR 41%. Duração mediana: 9,7 meses. Aprovação: maio 2020 (acelerada baseada em estudo de fase II).
MET amplificação alta (MET amp alto vs. baixo em GEOMETRY): Alta amp (≥10 cópias ou GCN ≥10): ORR 40-47% — resposta significativa. Baixa amp: ORR <10% — pouca resposta. Nota: a aprovação do capmatinibe foi apenas para METex14, não para MET amplificação.
Tepotinibe (Tepmetko®, MSC2156119J, EMD Serono): Inibidor seletivo de MET, covalente parcial. Dose: 500 mg/dia oral contínuo. Aprovado FDA: fevereiro 2021 para CPNPC METex14+ adultos.
VISION (Paik et al., NEJM 2020, fase II): 313 pacientes CPNPC METex14+ (biopsia tecidual ou biópsia líquida ctDNA). Tepotinibe 500 mg/dia. ORR por biópsia tecidual (n=255): 46,5%. Duração mediana: 11,1 meses. ORR por biópsia líquida (n=98): 48,6%. Duração mediana: 11,1 meses. Aprovação: fevereiro 2021.
Notável: tepotinibe detectado tanto por tissue biopsy quanto por liquid biopsy (ctDNA) com eficácia similar → biópsia líquida aceitável para seleção de pacientes.
Comparação capmatinibe vs. tepotinibe: Sem head-to-head. ORR similar (41-68% vs. 43-46%). Diferentes esquemas de dose. Tepotinibe 1×/dia vs. capmatinibe 2×/dia. Toxicidades similares: edema (muito característico — edema periférico em 50-60% de todos graus), náusea, aumento de creatinina, aumento de amilase/lipase.
MET amplificação como resistência ao osimertinibe e novas estratégias
MET amplificação em resistência a EGFR TKIs: Após progressão ao osimertinibe (3ª geração EGFR TKI): MET amplificação em 15-30% dos casos. Mecanismo: bypass de EGFR via MET → sinalização PI3K/AKT/ERK independente de EGFR. MET amp = "third way" (além de EGFR C797S e histological transformation) de escapar ao osimertinibe.
Ao mesmo tempo, METex14 pode co-ocorrer com EGFR mutação (raro mas documentado) — nesse caso, tratamento de METex14 + EGFR pode ser necessário.
Combinações TKI EGFR + TKI MET em EGFR+ resistente MET amp: SAVANNAH: osimertinibe + savolitinibe (MET inh) em EGFR+ pós-osimertinibe com MET amp. ORR ~49% com MET expressão alta (3+ IHC). Savolitinibe: inibidor MET aprovado na China. TATTON (osimertinibe + savolitinibe): dados de fase Ib. ORCHARD: osimertinibe pós-resistência, múltiplos braços incluindo + savolitinibe. Estratégia racional mas ainda sem aprovação em MET amp EGFR-resistente. ConfidEnt: capmatinibe + osimertinibe em CPNPC EGFR+ MET amp pós-resistência — fase III em andamento.
Resistência adquirida a capmatinibe/tepotinibe (METex14): Mutações de gatekeeper: MET Y1230H/C/D, D1228H/N — afetam ligação do inibidor. MET amplificação (paradoxalmente, amp de MET pode emergir pós-TKI-MET). Bypass vias: KRAS mutação, EGFR amplificação emergindo como mecanismo de escape. Savolitinibe: pode ter atividade em mutações resistência específicas de MET.
Perspectivas: Bispecífico anti-MET/EGFR (amivantamab coberto em C297): aprovado em CPNPC EGFR exon 20 insert + MET amp pós-platina. Amivantamab (anti-EGFR + anti-MET bispecífico): cobre ambos os alvos — potencialmente útil em EGFR-mutado MET-amp resistente. MARIPOSA: amivantamab + lazertinibe vs. osimertinibe em 1ª linha EGFR+: SLP 23,7 vs. 16,6 meses — nova opção de 1ª linha em aprovação.
Outros alvos driver em CPNPC — ROS1, NRG1, HER2 exon 20, MET amplificação
ROS1 fusão em CPNPC (~1-2%): ROS1: receptor TK órfão. Fusões com CD74, SLC34A2, EZR, LRIG3. Mais frequente em mulheres, não-fumantes, adenocarcinoma. Crizotinibe (PROFILE-1001): ORR 72%, SLP 19,3 meses — aprovação FDA 2016. Lorlatinibe (fase II): ORR 62% em ROS1+ inclusive pós-crizotinibe. Entrectinibe (STARTRK-2): ORR 66%, com atividade intracraniana — aprovação FDA 2019. Repotrectinibe (ROS1 G2032R resistência principal): ORR 56% global, 91% em ROS1 naive → aprovação FDA novembro 2023 para CPNPC ROS1+.
HER2 éxon 20 inserção em CPNPC (~2-3%): HER2 (ERBB2) éxon 20 inserção: driver oncogênico. Diferente de HER2 amplificação (que responde a trastuzumabe). Insertions do éxon 20 conferem ganho de função mas resistência a cetuximabe/trastuzumabe. T-DXd (DESTINY-Lung02): CPNPC HER2 exon 20 insert pós-quimio. ORR: 57,7%. Aprovação FDA: agosto 2022 para CPNPC HER2-mutado. Mobocertinibe: inibidor covalente EGFR/HER2 exon 20 insert — foi aprovado mas retirado por falha na fase III (EXCLAIM-2). T-DXd permanece padrão em HER2-mutated CPNPC.
MET éxon 14 skiping (já coberto) — características clínicas importantes: Mais frequente em: mulheres, ≥70 anos, fumantes históricos, sarcomatoide variant. Prognóstico pior que EGFR/ALK. Geralmente não co-ocorre com EGFR/ALK/ROS1/KRAS principais.
Sequência de teste molecular em CPNPC metastático: Painel NGS mínimo no diagnóstico (reflexo testing):
- EGFR (éxon 18/19/20/21) — osimertinibe
- ALK rearranjo — alectinibe/lorlatinibe
- ROS1 fusão — entrectinibe/repotrectinibe
- BRAF V600E — dabrafenibe+trametinibe
- MET exon 14 — capmatinibe/tepotinibe
- RET fusão — selpercatinibe
- NTRK fusão — larotrectinibe/entrectinibe
- KRAS G12C — sotorasibe/adagrasibe
- HER2 exon 20 insert — T-DXd
- PD-L1 TPS (IHC)
Tempo de retorno: idealmente <14 dias (NGS sequencial tem risco de perder células viáveis na biópsia).