Biologia do câncer de próstata — receptor androgênico, castração e resistência
Receptor androgênico (RA) e dependência hormonal: Câncer de próstata é hormônio-dependente em ~90% dos casos iniciais. RA (receptor androgênico): fator de transcrição nuclear. Androgênios (testosterona → DHT via 5α-redutase) → RA ativado → translocação nuclear → transcrição de genes pró-proliferativos (PSA, KLK2, FKBP5, NKX3.1, TMPRSS2). Privação androgênica (ADT): castração química (LHRH agonistas — leuprolida, gosserelina) ou cirúrgica → supressão de testosterona sérica a <50 ng/dL (castração) → resposta em 80-90%.
Progressão para CRPC (Câncer de Próstata Resistente à Castração): CRPC: progressão bioquímica (PSA em aumento) ou radiológica em andamento com ADT (testosterona sérica <50 ng/dL). Mecanismos de resistência: (1) Amplificação do gene AR → superprodução de RA, mais sensível a andrógenos baixos; (2) Mutações do AR (AR-LBD: T878A — resistência à bicalutamida → agonismo; F876L — resistência à enzalutamida); (3) AR splice variant 7 (AR-V7) — truncado, constitutivamente ativo, não precisa de andrógenos; preditor de resistência a enzalutamida e abiraterona; (4) Síntese intratumoral de andrógenos (adrenal, intracelular via CYP17A1); (5) Ativação de vias alternativas (PI3K/AKT, WNT, MAPK) que contornam RA.
Estadiamento PSA e PSMA: PSA (Antígeno Prostático Específico, KLK3): protease sérica produzida pelas células prostáticas. Elevado em câncer, mas inespecífico (prostatite, HPB). Usado para diagnóstico, rastreio, monitoramento de recaída bioquímica. PSA nadir após ADT: preditor de SG. PSMA (Prostate-Specific Membrane Antigen, FOLH1): glicoproteína transmembrânica superexpressa em câncer de próstata (especialmente em metastático e CRPC). Alvo para: imagem (Ga-68/F-18 PSMA PET — superior a osso cintilografia e CT em detecção) e terapia (177Lu-PSMA — VISION).
Metástases ósseas: Predominantemente blásticas (diferente do lítico de mama/pulmão). Lise óssea patológica via RANK-RANKL-OPG. Complicações esqueléticas (SREs): fratura, compressão medular, hipercalcemia. Agentes ósseos: ácido zolendrônico (ZA, bisfosfonato — CALGB 90202: redução SREs) ou denosumabe (anti-RANKL, RANK-1: superior ao ZA em prevenir SREs em CRPC). Radium-223 (223Ra, Xofigo): alfa emitente que se incorpora ao osso → irradiação de metástases ósseas. ALSYMPCA (Parker C et al., NEJM 2013): SG 14,9 vs. 11,3m em CRPC com metástases ósseas, pós-docetaxel ou inelegível. Aprovado FDA 2013.
Docetaxel (TAX327), cabazitaxel (TROPIC) e quimioterapia em mCRPC
TAX327 (Tannock IF et al., NEJM 2004, fase III) — docetaxel como padrão: 1006 pacientes mCRPC sintomático. 3 braços: (A) docetaxel 75 mg/m² q3w + prednisona 5 mg 2×/dia; (B) docetaxel 30 mg/m² semanal + prednisona; (C) mitoxantrona 12 mg/m² q3w + prednisona. SG braço A (docetaxel q3w): 18,9 vs. 16,5m com mitoxantrona (HR 0,76; P=0,009). Redução de PSA ≥50%: 45% vs. 32%. Melhora de dor: 35% vs. 22%. Braço B (semanal): SG não significativamente diferente de mitoxantrona (18,9 vs. 16,5m; HR 0,91; NS). Portanto, docetaxel q3w = padrão. → Aprovação FDA: maio 2004. Primeiro agente com sobrevida superior em CRPC.
TROPIC (De Bono JS et al., Lancet 2010, fase III) — cabazitaxel pós-docetaxel: 755 pacientes mCRPC pós-docetaxel. Cabazitaxel 25 mg/m² + prednisona vs. mitoxantrona + prednisona. SG: 15,1 vs. 12,7m (HR 0,70; P<0,001). SLP: 2,8 vs. 1,4m (HR 0,74; P<0,001). ORR: 14,4% vs. 4,4%. Aprovação FDA: junho 2010 para mCRPC pós-docetaxel. Cabazitaxel (Jevtana®): taxano de nova geração — supera resistência à P-glicoproteína (MDR1/ABCB1) à qual docetaxel pode ser substrato → atividade em células docetaxel-resistentes. Penetração no SNC: modesta. Toxicidade principal: neutropenia febril grau ≥3 em 8%. G-CSF recomendado profilaticamente.
CARD (Fizazi K et al., NEJM 2019, fase III) — cabazitaxel vs. ARPI pós-ARPI pós-docetaxel: 255 pacientes mCRPC que progressiram com docetaxel + com enzalutamida ou abiraterona anterior. Cabazitaxel 25 mg/m² vs. ARPI (crossover para o outro ARPI não usado). SLP: 8,0 vs. 3,7m (HR 0,54; P<0,001). SG: 13,6 vs. 11,0m (HR 0,64; P=0,008). Conclusão CARD: em mCRPC pós-docetaxel e pós-ARPI, cabazitaxel é superior a tentar o outro ARPI — resistência cruzada entre ARPIs é alta.
Cabazitaxel 20 vs. 25 mg/m² (PROSELICA): Cabazitaxel 20 mg/m² não-inferior a 25 mg/m² em SG, com menos toxicidade. Dose 20 mg/m² pode ser considerada em idosos/fragilizados.
ARPIs (enzalutamida e abiraterona), olaparibe (PROfound) e STAMPEDE
Abiraterona (Zytiga®, inibidor CYP17A1) — COUGAR-AA-301 e COU-AA-302: COU-AA-301 (De Bono JS et al., NEJM 2011): 1195 pacientes mCRPC pós-docetaxel. Abiraterona 1000 mg/dia + prednisona 5 mg 2×/dia vs. placebo + prednisona. SG: 14,8 vs. 10,9m (HR 0,65; P<0,001). → Aprovação FDA 2011 (pós-quimio). Depois expandida para pré-quimio. COU-AA-302 (Ryan CJ et al., NEJM 2013): 1088 pacientes mCRPC quimio-virgem. Abiraterona + prednisona vs. placebo. SLP: 16,5 vs. 8,3m (HR 0,53; P<0,001). SG: 34,7 vs. 30,3m (HR 0,81; P=0,003). → Aprovação FDA 2012 para pré-quimio. Mecanismo: bloqueia CYP17A1 → inibe síntese de andrógenos nos testículos, adrenal e intratumoralmente. Precisa de prednisona (supressão do cortisol por feedback hipofisário causa hiperaldosteronismo → hipertensão, hipocalemia). Interação alimentar: tomar em jejum (comida aumenta Cmax 10×).
Enzalutamida (Xtandi®, antagonista de RA de 2ª geração) — PREVAIL e AFFIRM: AFFIRM (Scher HI et al., NEJM 2012): 1199 pacientes mCRPC pós-docetaxel. Enzalutamida 160 mg/dia vs. placebo. SG: 18,4 vs. 13,6m (HR 0,63; P<0,001). → Aprovação FDA 2012 (pós-quimio). PREVAIL (Beer TM et al., NEJM 2014): 1717 pacientes mCRPC quimio-virgem. Enzalutamida vs. placebo. SLP: 65% vs. 14% sem progressão a 6 meses (HR 0,19). SG: 32,4 vs. 30,2m (HR 0,71; P<0,001). → Aprovação FDA 2014 para pré-quimio. Mecanismo: antagonista competitivo do RA — bloqueia ligação de andrógenos, translocação nuclear e coativação de genes alvo. Sem ativismo parcial (diferente de bicalutamida em mutações de RA). Risco de convulsões (<1%) — contraindicado em epilepsia.
PROfound (Hussain M et al., NEJM 2020, fase III) — olaparibe em HRRm pós-ARPI: 387 pacientes mCRPC com mutação em genes de HRR (BRCA1/2, ATM, CDK12, FANCA, etc.) que progressiram com ARPI. Olaparibe 300 mg 2×/dia vs. ARPI (enzalutamida ou abiraterona). Coorte A (BRCA1/2, ATM): SLP 7,4 vs. 3,6m (HR 0,34; P<0,001). SG coorte A: 19,1 vs. 14,7m (HR 0,69). Coorte B (outros HRR): SLP 5,4 vs. 3,6m (HR 0,49). → Aprovação FDA: maio 2020 para mCRPC HRRm pós-ARPI. → BRCA1/2: maior benefício; teste germline + somático recomendado em todo mCRPC.
STAMPEDE (James ND et al., NEJM 2015/2016/2022) — quimio e ARPIs em hormônio-sensível: STAMPEDE: plataforma multibraço, multistage. Key resultados:
- Docetaxel upfront em hormônio-sensível: SG com ADT + docetaxel 78 vs. 71m (HR 0,78, P=0,006) — benefício especialmente em alto volume (≥4 metástases ósseas ou metástase visceral). CHAARTED (Sweeney et al., NEJM 2015): SG 57,6 vs. 44,0m (HR 0,61) com alto volume → docetaxel upfront agora padrão em mHSPC alto volume.
- Abiraterona upfront: SG 53,3 vs. 45,0m (HR 0,66; P=0,001) no braço STAMPEDE.
- ARPIs triplete: PEACE-1 (abiraterona + docetaxel + ADT em mHSPC): SLP 2,0 vs. 1,0 anos (HR 0,54; P<0,001) com benefício de SG em doença de alto volume.
- Enzalutamida upfront: ENZAMET (Davis ID et al., Lancet 2019): SG 67% vs. 57% a 3 anos (HR 0,67; P=0,002). ARCHES (Armstrong AJ et al., JCO 2019): SLP: não atingida vs. 19,0m (HR 0,39).
177Lu-PSMA-617 (VISION) — terapia radioligante em mCRPC
PSMA como alvo terapêutico: PSMA (Prostate-Specific Membrane Antigen, FOLH1): glicoproteína transmembrânica superexpressa em >90% de carcinomas de próstata, especialmente na doença metastática e resistente à castração. PSMA é internalizado após ligação ao ligante → acumula no intracelular. Usado para: diagnóstico (68Ga/18F-PSMA PET: detecta doença com sensibilidade superior à TC + cintilografia óssea, especialmente em PSA <1 ng/mL e em pós-prostatectomia bioquímica) e terapia (lutetio-177).
177Lu-PSMA-617 (Pluvicto®, lutetio PSMA-617, Novartis): Estrutura: PSMA-617 (ligante peptidomimético com alta afinidade para PSMA) + quelante DOTA + lutetio-177 (β-emissor — elétrons β que percorrem ~1-2mm nos tecidos → morte celular intracelular e em células vizinhas). Administração IV. Dose: 7,4 GBq a cada 6 semanas × 6 ciclos.
VISION (Sartor O et al., NEJM 2021, fase III) — 177Lu-PSMA-617 em mCRPC: 831 pacientes mCRPC pós-ARPI e pós-1-2 taxanos, PSMA-positivo por PET/CT (≥1 lesão PSMA-positiva, sem lesões PSMA-negativas importantes). 177Lu-PSMA-617 + melhores cuidados de suporte vs. melhores cuidados de suporte. SG: 15,3 vs. 11,3m (HR 0,62; P<0,001). SLP por imagem: 8,7 vs. 3,4m (HR 0,40; P<0,001). ORR: 51% de redução de PSA ≥50%. Toxicidade: fadiga (43%), náusea (35%), anemia (32%), xerostomia — glândulas salivares expressam PSMA → síndrome sicca. Sem cardiotoxicidade. → Aprovação FDA: março 2022 para mCRPC PSMA-positivo pós-ARPI e pós-taxano.
PSMAfore (2024, fase III) — 177Lu-PSMA pré-quimio: Comparação 177Lu-PSMA-617 vs. ARPI (crossover de abiraterona para enzalutamida ou vice-versa) em mCRPC pós-1 ARPI, quimio-virgem. SLP por imagem: 11,6 vs. 5,6m (HR 0,41; P<0,001). Pedido de aprovação para uso mais precoce (pré-taxano) submetido à FDA.
Seleção de pacientes PSMA: PSMA PET obrigatório (68Ga-PSMA-11 [Locametz] ou 18F-DCFPyL [Pylarify]): critério VISION = ≥1 lesão PSMA-expressando + ausência de lesões PSMA-negativas significativas (CT/PET discordante pode predizer resposta menor). Pacientes com doença PSMA-negativa (neuroendócrina transformação): não se beneficiam.
Sequência moderna em mCRPC (2025): Hormônio-sensível (mHSPC): ADT + ARPI (enzalutamida ou abiraterona ± darolutamida ou apalutamida) ± docetaxel (alto volume). mCRPC 1ª linha: ARPI alternativo OU docetaxel (se progressão rápida ou sintomático). mCRPC 2ª linha: cabazitaxel OU 177Lu-PSMA (se PSMA PET positivo, pós-ARPI+taxano). Olaparibe em BRCA1/2 mutado. Metástases ósseas: denosumabe ou ácido zolendrônico. Radium-223 (somente ósseas, sem visceral).