Câncer epitelial de ovário — biologia, subtipos histológicos e estadiamento cirúrgico
Epidemiologia e prognóstico: Câncer de ovário: 5ª causa de morte por câncer em mulheres nos EUA (~19.000 casos/ano EUA; ~3.500/ano Brasil). Alta mortalidade: 70-75% são diagnosticados no estágio III-IV (cura rara). SG a 5 anos globalmente: ~50% (todos os estágios).
Classificação histológica: Seroso de alto grau (HGSOC, High-Grade Serous Ovarian Carcinoma): >70% dos ovarianos. TP53 mutado em ~96%. HRD (deficiência de reparo por recombinação homóloga) em ~50%. BRCA1/2 germline em ~15%, somático em ~6%. Mais agressivo mas mais responsivo à quimio e PARP inibidores. Endometrioide: ~10%. Mutações CTNNB1, ARID1A, PIK3CA. Alto grau pode ter HRD. Células claras: ~10%. Hiperexpressão de HNF1β. Resistente à platina. ARID1A, PIK3CA. Associado à endometriose. Mucinoso: ~3-4%. KRAS mutações. Resistente à platina. Primário vs. metastático (ovário: principal metástase de tumor de apêndice/cólon). Seroso de baixo grau (LGSOC): KRAS/BRAF mutações. Mais lento, mas menos responsivo à quimio. MEK inibidores (binimetinibe) em estudo.
HRD (Homologous Recombination Deficiency): HR: processo de reparo de quebras de dupla fita do DNA usando a cromátide irmã como molde. Requer BRCA1/2, RAD51, PALB2, ATM, FANCA, entre outros. HRD: deficiência desse processo → acúmulo de danos ao DNA → vulnerabilidade a PARP inibidores (efeito de letalidade sintética). Como medir HRD: (1) BRCA1/2 mutação (germline ou somática) → preditor mais forte; (2) Genomic Instability Score (GIS = LOH + TAI + LST) → Foundation Medicine, Myriad MyChoice HRD: score ≥42 = HRD-positivo; (3) Diagnóstico combinado BRCA + GIS. ~50% dos HGSOCs são HRD-positivos (BRCA1/2 mutados ~20-25% + BRCA WT HRD+ ~25%).
Estadiamento cirúrgico (FIGO): I: confinado ao ovário. IA: 1 ovário. IB: ambos ovários. IC: rotura, citologia positiva, superfície tumoral. II: extensão pélvica (tuba, útero — IIA; outros órgãos pélvicos — IIB). III: peritônio além da pelve ou linfonodos retroperitoneais. IIIA: implantes microscópicos peritoniais ± linfonodos retroperitoneais. IIIB: implantes ≤2cm. IIIC: implantes >2cm OU linfonodos retroperitoneais. IV: metástase à distância (pleural, fígado parenquimatoso, baço, outros). IVA: pleural. IVB: órgãos distantes.
Cirurgia de debulking (citorreduqção): remover tumor residual ao máximo. R0 (sem resíduo macroscópico): melhor prognóstico. Citorreduqção primária vs. cirurgia de intervalo (após 3 ciclos de carboplatina+paclitaxel) — CHORUS e EORTC 55971: intervalo non-inferior a primária em termos de SG. LION: linfadenectomia sistemática não melhora SG se linfonodos cito-negativos → abandonada na maioria dos centros.
Quimio de 1ª linha (GOG-111, carboplatina+paclitaxel) e bevacizumabe (ICON7, GOG-218)
Padrão de 1ª linha — carboplatina + paclitaxel: GOG-111 (McGuire et al., NEJM 1996): cisplatina + paclitaxel superior a cisplatina + ciclofosfamida em ovário estágio III-IV: SG 38 vs. 24m (HR 0,70). Estabeleceu paclitaxel como componente essencial. AGO/OVAR-3 (Ozols et al., JCO 2003): carboplatina AUC5 + paclitaxel 175 mg/m² q3w × 6 ciclos: superior a cisplatina + paclitaxel em tolerabilidade, SG similar → carboplatina substituiu cisplatina como parceiro do paclitaxel. Padrão atual.
Dose-densa paclitaxel (GOG-0262, JGOG3016): paclitaxel semanal (80 mg/m² q1w × 3 + carboplatina AUC6 q3w × 6 ciclos) vs. trisemanal: SG no GOG-0262 sem diferença; no JGOG3016 (população asiática): SLP 28,2 vs. 17,2m e SG 100,5 vs. 62,2m → uso semanal prevalente no Japão.
Bevacizumabe em 1ª linha (ICON7 e GOG-218): GOG-218 (Burger et al., NEJM 2011, fase III): carboplatina + paclitaxel ± bevacizumabe (15 mg/kg q3w × 6 ciclos) com ou sem manutenção de bevacizumabe por 10 meses adicionais. SLP com bev manutenção: 14,1 vs. 10,3m (HR 0,72; P<0,001). SG: sem diferença. ICON7 (Perren et al., NEJM 2011, fase III): carboplatina + paclitaxel ± bevacizumabe 7,5 mg/kg (dose menor) × 5+12 ciclos. SLP: 19,0 vs. 17,3m (HR 0,81; P=0,004). No subgrupo de alto risco (estágio IV ou III com resíduo): SG 36,6 vs. 28,8m (HR 0,64; P=0,002). Aprovação EMA: bevacizumabe + carboplatina + paclitaxel em CEO estágio III-IV com resíduo >1cm ou estágio IV. FDA: aprovação bevacizumabe outubro 2018 para CEO recidivado platino-resistente ou manutenção 1ª linha.
Intraperitoneal (IP) quimio: GOG-172 (Armstrong et al., NEJM 2006): IV paclitaxel + IP cisplatina + IP paclitaxel vs. IV paclitaxel + IV cisplatina em estágio III com R0: SG 65,6 vs. 49,7m (HR 0,75; P=0,03). GOG-252 (Walker et al., JCO 2019): IV dose-dense paclitaxel + IP carboplatina ± bevacizumabe não superior a dose-dense IV → IP quimio controversa e tóxica (acesso peritoneal, dor). Uso em centros especializados apenas.
PARP inibidores em manutenção de 1ª linha — SOLO-1, PRIMA e PAOLA-1
PARP inibidores — mecanismo de letalidade sintética: PARP1/2 (Poly-ADP-Ribose Polymerase): enzimas essenciais para reparo de quebras de fita simples do DNA. PARP inibidor → PARP fica "preso" no DNA (PARP trapping) → bloqueia forquilha de replicação → quebra de fita dupla → normalmente reparada por HR. Mas em células HRD (BRCA1/2 ou outro HRD): incapaz de reparar via HR → morte celular. Normalcells (HR competente): NHEJ e outros mecanismos reparam → sobrevivem.
SOLO-1 (Moore KN et al., NEJM 2018; atualização 2023, fase III) — olaparibe 1ª linha BRCA-mutado: 391 pacientes CEO estágio III-IV BRCA1/2-mutado (germline ou somático) com resposta (CR/PR) à carboplatina+paclitaxel 1ª linha. Olaparibe 300 mg 2×/dia × 2 anos vs. placebo. SLP: HR 0,30 (P<0,001). SLP mediana: não atingida vs. 13,8m. SLP a 5 anos: 48,3% vs. 20,5%. SG a 7 anos: 67,0% vs. 46,5% (HR 0,55; P=0,004) — atualização 2023, primeiro PARPi com benefício de SG em 1ª linha. Aprovação FDA: dezembro 2018 para CEO BRCA-mutado manutenção 1ª linha após platina.
PRIMA (González-Martín et al., NEJM 2019; atualização 2021, fase III) — niraparibe 1ª linha todos os pacientes: 733 pacientes CEO estágio III-IV (todos, independente de BRCA ou HRD) com resposta a platina 1ª linha. Niraparibe 200-300 mg/dia × até 3 anos vs. placebo.
Endpoint HRD+ (inclui BRCA mut e BRCA WT/HRD+, n=373): SLP 21,9 vs. 10,4m (HR 0,43; P<0,001). Endpoint all-comers (ITT, n=733): SLP 13,8 vs. 8,2m (HR 0,62; P<0,001). BRCA-mutado (subgrupo): SLP NR vs. 10,9m (HR 0,40). BRCA WT/HRD+ (subgrupo): SLP 19,6 vs. 8,2m (HR 0,50). BRCA WT/HRD- (subgrupo): SLP 8,1 vs. 5,4m (HR 0,68 — menor benefício, ainda significante). Aprovação FDA: abril 2020 para CEO manutenção após platina 1ª linha (independente de BRCA/HRD). Dose niraparibe ajustada por peso/plaquetas: dose inicial 200mg se <77kg ou plaquetas <150.000.
PAOLA-1 (Ray-Coquard I et al., NEJM 2019, fase III) — olaparibe + bevacizumabe manutenção 1ª linha: 806 pacientes CEO estágio III-IV com resposta a platina 1ª linha (todos receberam bevacizumabe como parte da 1ª linha → bevacizumabe continuado durante manutenção). Olaparibe 300 mg 2×/dia + bevacizumabe 15 mg/kg q3w × 24 meses vs. placebo + bevacizumabe.
HRD+ (BRCA-mut + HRD+): SLP 37,2 vs. 17,7m (HR 0,33; P<0,001). ITT: SLP 22,1 vs. 16,6m (HR 0,59; P<0,001). BRCA-mutado: SLP 37,2 vs. 21,7m (HR 0,31). BRCA WT/HRD-: SLP 16,9 vs. 16,0m (HR 0,92 — sem benefício em HRD-negativo). Aprovação FDA: maio 2020 para CEO estágio III-IV BRCA-mut OU HRD+ com resposta à platina+bev 1ª linha. Conclusão PAOLA-1: adicionar olaparibe ao bevacizumabe na manutenção é especialmente útil em HRD+ (HR 0,33); em HRD-negativo não há benefício → teste HRD obrigatório para selecionar pacientes.
PARP inibidores em 2ª linha (SOLO-2, ARIEL3) e quimio no ovário recaído
SOLO-2 (Pujade-Laurain E et al., Lancet Oncol 2017, fase III) — olaparibe 2ª linha BRCA-mutado: 295 pacientes CEO BRCA-mutado (germline ou somático) platino-sensível recaído (2ª+ linha). Olaparibe 300 mg 2×/dia vs. placebo (manutenção após resposta a 2ª linha platina). SLP: 19,1 vs. 5,5 meses (HR 0,30; P<0,001). SG: 51,7 vs. 38,8m (HR 0,74; P=0,054 — borderline; NS). Aprovação FDA: agosto 2017 para CEO BRCA-mutado platino-sensível recaído após ≥2 linhas de platina.
ARIEL3 (Coleman RL et al., Lancet 2017, fase III) — rucaparibe 2ª linha manutenção: 564 pacientes CEO platino-sensível recaído (≥2 linhas platina) com resposta à última platina. Rucaparibe 600 mg 2×/dia vs. placebo. SLP BRCA-mutado: 16,6 vs. 5,4m (HR 0,23). SLP HRD+: 13,6 vs. 5,4m (HR 0,32). SLP all-comers: 10,8 vs. 5,4m (HR 0,36). Aprovação FDA: abril 2018 para CEO recaído platino-sensível manutenção após ≥2 linhas de platina (aprovação independente de BRCA ou HRD).
NIRA-NOVA (Mirza et al., NEJM 2016, fase III) — niraparibe 2ª linha manutenção: 553 pacientes CEO platino-sensível recaído. Niraparibe 300 mg/dia vs. placebo. SLP BRCA-mut: 21,0 vs. 5,5m (HR 0,27). SLP HRD+ (BRCA WT): 12,9 vs. 3,8m (HR 0,38). All-comers: 9,3 vs. 3,9m (HR 0,45). Aprovação FDA: março 2017 para CEO recaído manutenção 2ª linha após platina (independente de BRCA/HRD).
Quimio no ovário platino-sensível recaído: Platino-sensível: recaída ≥6 meses após última platina. Retratamento com platina. Carboplatina + gemcitabina (ICON-4/AGO-OVAR 2.2): SLP 8,6 vs. 5,8m vs. carboplatina mono — superior. Carboplatina + paclitaxel (CALYPSO): superior a carboplatina + gemcitabina em SLP (11,3 vs. 9,4m) mas com mais neuropatia. Carboplatina + paclitaxel + bevacizumabe (OCEANS): SLP 12,4 vs. 8,4m para adição de bev → bevacizumabe aprovado em platino-sensível recaído.
Platino-resistente: Recaída <6 meses após platina. Quimio individual: gemcitabina, paclitaxel semanal, topotecan, doxorrubicina lipossomal (Doxil). Bevacizumabe + quimio (AURELIA): SLP 6,7 vs. 3,4m com bev + quimio mono → aprovação FDA. IO em ovário platino-resistente: desapontante. KEYNOTE-100: pembrolizumabe ORR 8-10%. Avaliação de PD-L1 CPS, TMB. Ovário tem baixo TMB geralmente. Mirvetuxumabe soravtansine (SORAYA/MIRASOL, coberto em C305): ORR 31.7%/ORR+DCR em FRα-alto → nova opção em platino-resistente.
Teste BRCA e HRD em ovário — quem e quando: TODOS os pacientes com CEO ao diagnóstico: teste germline BRCA1/2 (Oncotype DX, BRCAAnalysis, MyChoice) + somático (Foundation One). HRD score (Myriad MyChoice HRD): GIS ≥42 = HRD positivo. Indicações práticas: guia manutenção com PARP inh após 1ª linha (SOLO-1 para BRCA-mut, PRIMA para HRD+, PAOLA para HRD+ com bev).