HER2 em câncer de mama — biologia, testes e impacto prognóstico
HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2, ERBB2): HER2: receptor TK da família ErbB. Localizado em 17q12. Sem ligante próprio identificado — heterodimeriza com HER1/3/4 para sinalização. HER2 amplificação/superexpressão → homodimerização constitutiva → RAS/MAPK, PI3K/AKT ativados → proliferação, sobrevida, invasão.
Prevalência e definição: HER2-positivo: ~15-20% de todos os cânceres de mama. Critérios (ASCO/CAP 2023): IHC 3+ (intensa coloração de membrana completa, >10% das células) = HER2+ definitivo. IHC 2+ (equívoco): FISH/ISH obrigatório; amplificado (HER2/CEP17 ratio ≥2 OU cópia média HER2 ≥6) = positivo. IHC 0 ou 1+ = negativo. HER2-low: IHC 1+ OU IHC 2+/FISH não-amplificado → historicamente negativo, mas agora tratável com T-DXd (DESTINY-Breast04, coberto em C308).
Trastuzumabe (Herceptin®, anti-HER2 extracellular domain IV, Roche/Genentech): Mecanismo: (1) Bloqueia dimerização de HER2 (domínio IV → ligação impede homodimerização); (2) Induz ADCC; (3) Inibe PI3K/AKT; (4) Induz degradação de HER2 (sem domínio extracelular → TK não ativada). Aprovado 1998 para mama HER2+. Cardiotoxicidade: monitoramento de FEVE obrigatório. Não cruzar com antraciclinas concomitantes (risco cardíaco aditivo).
Pertuzumabe (Perjeta®, anti-HER2 domínio II, Roche): Liga-se ao domínio II de HER2 (trastuzumabe: domínio IV) → bloqueia heterodimerização de HER2 com HER3. Pertuzumabe + trastuzumabe: duplo bloqueio de HER2 (domínio II + domínio IV) → sinergismo. Aprovado em mama HER2+ metastática (CLEOPATRA) e neoadjuvante (NEOSPHERE → aprovação).
Lapatinibe (Tykerb®, inibidor reversível EGFR/HER2 TK, GSK): TKI oral inibidor de HER1 e HER2 intracelular. Aprovado + capecitabina em mama HER2+ pós-trastuzumabe. Penetração no SNC: modesta. Hepatotoxicidade: monitorar. Hoje substituído por tucatinibe em manutenção do SNC.
NEOSPHERE, TRYPHAENA e tratamento neoadjuvante HER2+ curativo
Neoadjuvante HER2+ — fundamentos: Quimio neoadjuvante em mama HER2+ precocemente estágio II-III: permite avaliação da resposta in vivo. pCR (ausência de carcinoma invasivo em mama + linfonodos) = marker surrogado de SLD e SG. pCR pós-neoadjuvante → excelente prognóstico (SG a 5 anos ~95%). Não-pCR (doença residual) → alto risco de recaída → tratamento adjuvante adicional.
NEOSPHERE (Gianni L et al., Lancet Oncol 2012, fase II): 417 pacientes mama HER2+ localmente avançado ou inflamatório. 4 braços: (A) pertuzumabe + trastuzumabe + docetaxel; (B) pertuzumabe + trastuzumabe (sem quimio); (C) pertuzumabe + docetaxel; (D) trastuzumabe + docetaxel. pCR (mama): A: 45,8%. B: 16,8%. C: 24,0%. D: 29,0%. Pertuzumabe + trastuzumabe + quimio (A) superior a trastuzumabe + quimio (D): pCR 45,8% vs. 29,0% (P=0,014). → Base para aprovação acelerada FDA de pertuzumabe neoadjuvante em mama HER2+.
BERENICE (Swain SM et al., Oncologist 2018, fase II): Pertuzumabe + trastuzumabe + dose-densa AC (doxorrubicina + ciclofosfamida q2w × 4) → docetaxel × 4 vs. pertuzumabe + trastuzumabe + FEC (fluorouracil + epirrubicina + ciclofosfamida) × 4 → docetaxel × 4. pCR: 60,7% e 61,8% respectivamente. Confirmou alta pCR com antraciclinas sequenciais.
TRYPHAENA (Schneeweiss A et al., Ann Oncol 2013, fase II): 223 pacientes HER2+ neoadjuvante. 3 braços envolvendo pertuzumabe + trastuzumabe com diferentes combinações quimio incluindo carboplatina. pCR: 60-66% em braços com pertuzumabe + trastuzumabe. Segurança cardíaca confirmada.
Padrão neoadjuvante atual em mama HER2+: Pertuzumabe + trastuzumabe + AC dose-densa × 4 → pertuzumabe + trastuzumabe + paclitaxel × 12 semanas (ou docetaxel). pCR esperada: ~55-65%. Pós-cirurgia: se pCR → trastuzumabe (com ou sem pertuzumabe) × 14 ciclos totais. Se resíduo (não-pCR) → T-DM1 (KATHERINE).
KATHERINE (T-DM1 adjuvante) e CLEOPATRA (pertuzumabe metastático 1ª linha)
KATHERINE (Von Minckwitz G et al., NEJM 2019, fase III) — T-DM1 adjuvante pós-neoadjuvante com resíduo: 1486 pacientes mama HER2+ com doença residual após neoadjuvante (não-pCR) pós-quimio + trastuzumabe. T-DM1 3,6 mg/kg q3w × 14 ciclos vs. trastuzumabe 6 mg/kg q3w × 14 ciclos.
invasive DFS (sobrevida livre de doença invasiva) a 3 anos: 88,3% vs. 77,0% (HR 0,50; P<0,001). Redução de 50% no risco de recaída invasiva. SG a 7 anos: 89,1% vs. 84,4% (HR 0,66; P=0,0007 — atualização 2023). Diferença de SG a 7 anos: 89% vs. 84%. Aprovação FDA: maio 2019 para mama HER2+ com doença residual pós-neoadjuvante. Importância: KATHERINE mudou totalmente o paradigma pós-neoadjuvante — antes, apenas trastuzumabe adjuvante era dado após não-pCR. T-DM1 reduziu o risco de recaída pela metade em pacientes com doença residual.
T-DM1 (ado-trastuzumabe emtansine, Kadcyla®): ADC — trastuzumabe + DM1 (emtansine, inibidor de microtúbulo derivado de maitansine). Mecanismo: trastuzumabe se liga ao HER2 → internalização → DM1 liberado → mitose interrompida.
CLEOPATRA (Baselga J et al., NEJM 2012; SG 2015, fase III) — pertuzumabe 1ª linha metastático: 808 pacientes mama HER2+ metastático sem terapia anti-HER2 prévia (exceto se neoadjuvante com intervalo >12 meses). Pertuzumabe 840 mg → 420 mg q3w + trastuzumabe + docetaxel vs. placebo + trastuzumabe + docetaxel. SG mediana: 56,5 vs. 40,8 meses (HR 0,68; P<0,001) — SG a 5 anos: 37,6% vs. 23,8%. SLP mediana: 18,7 vs. 12,4m (HR 0,68; P<0,001). ORR: 80,2% vs. 69,3%. → Aprovação FDA: junho 2012. SG de 56,5 meses para mama metastática HER2+ — resultado sem precedente.
T-DM1 2ª linha pós-trastuzumabe (EMILIA, Verma S et al., NEJM 2012, fase III): T-DM1 vs. lapatinibe + capecitabina pós-trastuzumabe + taxano: SG 29,9 vs. 25,9m (HR 0,68). SLP 9,6 vs. 6,4m. → Aprovação FDA 2013 para HER2+ metastático pós-trastuzumabe.
DESTINY-Breast03 (T-DXd) e tucatinibe (HER2CLIMB) em 2ª e 3ª linha
DESTINY-Breast03 (Cortés J et al., NEJM 2022, fase III) — T-DXd vs. T-DM1 em 2ª linha: 524 pacientes mama HER2+ metastático pós-trastuzumabe + taxano (1ª/2ª linha). Trastuzumabe deruxtecan (T-DXd) 5,4 mg/kg q3w vs. T-DM1 3,6 mg/kg q3w. SLP mediana: T-DXd não atingida vs. T-DM1 6,8 meses (HR 0,28; P<0,001). ORR: 79,7% vs. 34,2%. CR: 16% vs. 8%. SG a 24 meses: 77,4% vs. 69,9% (HR 0,64; P=0,007). → Aprovação FDA: maio 2022 para mama HER2+ pós-trastuzumabe. T-DXd substitui T-DM1 como 2ª linha padrão em HER2+ metastático.
T-DXd (Enhertu®, trastuzumabe deruxtecan, DS-8201, Daiichi Sankyo/AstraZeneca): ADC: trastuzumabe + deruxtecan (DXd, inibidor de topoisomerase I camptotecina-derivado) via linker clivável. Drug-to-antibody ratio (DAR): 8 (muito maior que T-DM1 com DAR 3,5) → mais droga por anticorpo → mais bystander effect (DXd lipofílico difunde para células vizinhas mesmo HER2-). Pneumonite intersticial: toxicidade específica de T-DXd — grau ≥1 em 10-15%; grau ≥3: 2,7-3%. Monitoramento de sintomas respiratórios, TC de tórax.
HER2CLIMB (Murthy RK et al., NEJM 2020, fase III) — tucatinibe em 3ª linha: 612 pacientes mama HER2+ metastático pós-trastuzumabe + pertuzumabe + T-DM1 (≥2 regimes anti-HER2). Tucatinibe 300 mg 2×/dia + trastuzumabe 6 mg/kg q3w + capecitabina 1000 mg/m² 2×/dia D1-14 q21d vs. placebo + trastuzumabe + capecitabina.
SLP a 1 ano: 33,1% vs. 12,3% (HR 0,54; P<0,001). SG mediana: 21,9 vs. 17,4m (HR 0,66; P=0,005). ORR: 40,6% vs. 22,8%. Metástase do SNC (em pacientes com SNC ativo/estável): SLP SNC: 9,9 vs. 4,2m (HR 0,32) — benefício expressivo em SNC. Aprovação FDA: abril 2020 para mama HER2+ pós-trastuzumabe + pertuzumabe + T-DM1. Destaque de tucatinibe: lipofílico (penetração no SNC), inibidor seletivo de HER2 TK (sem inibição de EGFR). SNC: metástases cerebrais ocorrem em ~50% dos HER2+ metastáticos. Tucatinibe mostrou benefício claro em SNC — opção preferida em recaída com SNC.
Sequência de tratamento em mama HER2+ metastático (2025): 1ª linha: pertuzumabe + trastuzumabe + docetaxel/paclitaxel (CLEOPATRA — padrão por SG superior). 2ª linha pós-pertuzumabe+trastuzumabe: T-DXd (DESTINY-Breast03 — novo padrão). 3ª linha pós-T-DXd: tucatinibe + trastuzumabe + capecitabina (HER2CLIMB — especialmente com SNC) OU T-DM1. 4ª linha+: margetuximabe, neratinibe + capecitabina, lapatinibe + capecitabina. SNC ativas: tucatinibe + trastuzumabe + capecitabina (HER2CLIMB-02 em andamento para 1ª/2ª linha com SNC).