Biologia molecular do câncer gástrico — subtipagem TCGA e biomarcadores preditivos
TCGA molecular subtypes of gastric cancer (2014): EBV+ (~9%): Epstein-Barr vírus integrado. PD-L1 amplificação (9p24.1), PIK3CA, ARID1A. Alta resposta esperada a anti-PD-1 (alta expressão PD-L1). ARID1A mutação → possível resposta a inibidores de ARID1A. MSI-H (~22%): instabilidade de microssatélite alta. Hipermetilação de MLH1, alto TMB. Alta responsividade a IO. CIN (Chromosomal Instability, ~50%): HER2 amplificado mais frequente, TP53 mutado, FGFR2 ampliado. Mais comum em carcinomas GEJ/cárdia. GS (Genomic Stable, ~20%): RHOA mutado, CDH1 mutado. Difuso histológico. Células em anel de sinete. Mais resistente à IO.
HER2 no câncer gástrico/GEJ: HER2+ (IHC 3+ ou IHC 2+/ISH+): ~15-22% do gástrico/GEJ. ToGA trial: só HER2 IHC 2+/ISH+ ou IHC 3+ se beneficiam de trastuzumabe. Cortes IHC diferentes de mama (IHC 1+ em mama = HER2-low; mas gástrico IHC 1+ = sem benefício de trastuzumabe no ToGA). HER2-low em gástrico: DESTINY-Gastric01 (T-DXd em HER2+ gástrico): ORR 51,3% em HER2 IHC 3+ ou 2+/ISH+ pré-tratados. DESTINY-Gastric02 (fase II, ocidental): ORR 41,8%. Aprovação FDA: 2021 para gástrico HER2+ pós-trastuzumabe. HER2 FISH/IHC + ISH deve ser feito em todos os cânceres gástricos avançados ao diagnóstico.
CLDN18.2 (Claudin 18.2) como alvo: Claudina 18.2: proteína de junção estreita, expressa apenas no epitélio gástrico normal (zona limitada). Em câncer gástrico: hiperexpressão em ~38-43% (IHC ≥2+ em ≥75% das células). Alvo altamente tumor-específico com mínima expressão off-target. Zolbetuximabe (IMAB362, anti-CLDN18.2 mAb): anticorpo monoclonal que liga CLDN18.2 → ADCC + CDC (complement-dependent cytotoxicity) → morte celular. Aprovado FDA: março 2024 para gástrico/GEJ CLDN18.2+ HER2-negativo 1ª linha.
PD-L1 CPS como biomarcador: CPS (Combined Positive Score): número de células PD-L1+ (tumor + imune) / total de células tumorais × 100. CPS ≥1: IO beneficia; CPS ≥5: maior benefício (CheckMate-649, KEYNOTE-811 primariamente HER2+). Guia: ALL gástricos avançados: HER2, PD-L1 CPS, MMR/MSI, CLDN18.2, FGFR2b (bemarituzumabe, investigacional).
ToGA, RAINBOW, CheckMate-649 e KEYNOTE-811 — padrões do gástrico avançado
ToGA (Bang YJ et al., Lancet 2010, fase III) — trastuzumabe + quimio 1ª linha HER2+: 594 pacientes gástrico/GEJ avançado HER2+ (IHC 3+ ou IHC 2+/ISH+). Trastuzumabe 8 mg/kg → 6 mg/kg q3w + cisplatina + capecitabina ou 5-FU vs. quimio sozinha. SG: 13,8 vs. 11,1m (HR 0,74; P=0,0046). ORR: 47% vs. 35%. SLP: 6,7 vs. 5,5m. → Aprovação FDA: outubro 2010 para gástrico/GEJ HER2+ avançado 1ª linha. Subgrupo IHC 3+ ou 2+/ISH+: SG 16,0 vs. 11,8m (HR 0,65) — maior benefício. Subgrupo IHC 2+/ISH- (não selecionado): sem benefício → importância do teste HER2 correto.
RAINBOW (Wilke H et al., Lancet Oncol 2014, fase III) — ramucirumabe + paclitaxel 2ª linha: 665 pacientes gástrico/GEJ pós-1ª linha platina+fluoropirimidina. Ramucirumabe 8 mg/kg q2w + paclitaxel 80 mg/m² q1w × 3/4w vs. placebo + paclitaxel. SG: 9,6 vs. 7,4m (HR 0,807; P=0,017). SLP: 4,4 vs. 2,9m (HR 0,635; P<0,001). ORR: 28% vs. 16%. → Aprovação FDA: novembro 2014. Ramucirumabe + paclitaxel: padrão de 2ª linha. REGARD (ramucirumabe mono vs. BSC, 2ª linha pós-platina): SG 5,2 vs. 3,8m (HR 0,776; P=0,047) — ramucirumabe mono também aprovado (para pacientes não adequados para paclitaxel).
CheckMate-649 (Janjigian YY et al., Nat Cancer 2021, fase III) — nivolumabe+FOLFOX/XELOX 1ª linha: 1581 pacientes gástrico/GEJ/esofágico adeno avançado HER2-negativo. Nivolumabe 360 mg + FOLFOX q2w ou nivolumabe 240 mg + XELOX q3w vs. FOLFOX/XELOX. CPS≥5 (n=955): SG 14,4 vs. 11,1m (HR 0,71; P<0,001). SLP 7,7 vs. 6,0m (HR 0,68). ORR 60% vs. 45%. All-comers (ITT): SG 13,8 vs. 11,6m (HR 0,80; P=0,002). SLP 7,7 vs. 6,9m. → Aprovação FDA: abril 2021 para gástrico/GEJ avançado HER2- (CPS≥5 ou all-comers conforme guidelines).
KEYNOTE-811 (Janjigian YY et al., Lancet 2023, fase III) — pembrolizumabe + trastuzumabe + FOLFOX/XELOX em HER2+ 1ª linha: 698 pacientes gástrico/GEJ HER2+ avançado. Pembrolizumabe 200 mg q3w + trastuzumabe 8→6 mg/kg q3w + FOLFOX ou CAPOX vs. placebo + trastuzumabe + quimio. ORR: 74,4% vs. 51,9% (P<0,001 interim). PFS: 10,0 vs. 8,1m (HR 0,72; P<0,001). SG: 20,0 vs. 16,8m (HR 0,81; P=0,022). CPS≥1: SG 20,1 vs. 16,9m (HR 0,79). CPS≥5: ainda mais favorável. → Aprovação FDA: maio 2021 (acelerada por ORR) → confirmação 2023 com OS benefit. Primeiro triplet (IO + trastuzumabe + quimio) aprovado em HER2+ gástrico.
Zolbetuximabe (CLDN18.2, GLOW/SPOTLIGHT) e perspectivas futuras
SPOTLIGHT (Shah MA et al., Lancet 2023, fase III) — zolbetuximabe + mFOLFOX6 1ª linha CLDN18.2+: 565 pacientes gástrico/GEJ avançado HER2-negativo, CLDN18.2+ (IHC ≥2+ em ≥75% das células). Zolbetuximabe 800 mg/m² q2w (loading 800 mg/m² depois 600 mg/m² após 2 doses) + mFOLFOX6 vs. placebo + mFOLFOX6. SLP: 10,6 vs. 8,7m (HR 0,75; P=0,009). SG: 18,2 vs. 15,5m (HR 0,75; P=0,006). → Aprovação FDA: março 2024 para gástrico/GEJ HER2- CLDN18.2+ 1ª linha + FOLFOX6.
GLOW (Xu RH et al., J Clin Oncol 2024, fase III) — zolbetuximabe + CAPOX: GLOW: zolbetuximabe + CAPOX (capecitabina + oxaliplatina) vs. CAPOX em CLDN18.2+ gástrico avançado HER2-. SLP: 8,2 vs. 6,8m (HR 0,68; P=0,0003). SG: 14,4 vs. 12,2m (HR 0,76; P=0,002). → Aprovação FDA: março 2024 (junto com SPOTLIGHT, 2 ensaios de confirmação simultâneos). Toxicidade zolbetuximabe: náusea (82% grau 1-2, 9% grau ≥3) e vômitos (70%) logo após infusão → pré-medicar com antieméticos. Geralmente tolerável com manejo. Hipoalbuminemia (18%).
Seleção de 1ª linha em gástrico avançado (2025): HER2+, CPS qualquer: pembrolizumabe + trastuzumabe + FOLFOX/CAPOX (KEYNOTE-811). HER2-, CPS≥5 e CLDN18.2-: nivolumabe + FOLFOX/CAPOX (CheckMate-649). HER2-, CPS qualquer, CLDN18.2+: zolbetuximabe + FOLFOX6 ou CAPOX (GLOW/SPOTLIGHT). HER2-, CPS<5, CLDN18.2-: FOLFOX/CAPOX + RAM (ramucirumabe): sem IO aprovada com forte benefício → quimio ± ramucirumabe. MSI-H (HER2- ou +): nivolumabe ou pembrolizumabe → benefício especialmente alto em MSI-H. Overlapping: HER2+ E CLDN18.2+: pembrolizumabe+trastuzumabe+quimio (KEYNOTE-811) prevalece. CLDN18.2 + MSI-H: IO provavelmente suficiente (muito alta resposta esperada).
Bemarituzumabe (anti-FGFR2b, FORTITUDE-101): FGFR2b (FGFR2 isoforma b): amplificado em ~30% dos gástricos CIN, superexpresso em ≈7-10%. Bemarituzumabe + FOLFOX vs. FOLFOX em FGFR2b+ gástrico 1ª linha: SLP 7,0 vs. 5,7m (HR 0,73 — NS em fase III). SG: em análise. Sem aprovação até 2025. Infigratinibe (FGFR1/2/3 inibidor oral): em investigação em gástrico FGFR2b+.