Classificação molecular do câncer de endométrio — TCGA, ProMisE e implicações terapêuticas
Epidemiologia e histologia: Câncer de endométrio: 4ª causa de câncer em mulheres (EUA); >60.000 casos/ano. 70-75% diagnosticados em estágio I (SG 5 anos: 90%). Estágio IV: SG 5 anos <20%. Histologia: Tipo I (endometrióide, bem diferenciado G1/2, ER/PR+): ~75-80%. Associado à obesidade, síndrome metabólica, hiperestrogenismo. Tipo II (seroso, células claras, carcinosarcoma, de alto grau): ~20-25%. Mais agressivo, não ER-dependente. Carcinosarcoma: considerado carcinoma de alto grau (MMMT).
TCGA molecular classification (2013) e ProMisE (2015): TCGA estudou 373 endometriomas e identificou 4 subgrupos moleculares:
- POLE-ultramutado (10-15%): mutações de prova-leitura na DNA polimerase épsilon (POLE: P286R, V411L). TMB extremamente alta (>100 mut/Mb, às vezes >1000). Prognóstico excelente (melhor sobrevida mesmo em alto grau). Benefício enorme da IO (alta TMB/neoantígenos).
- dMMR/MSI-H (25-30%): deficiência de mismatch repair (MLH1/MSH2/MSH6/PMS2). Por silenciamento do MLH1 (hipermetilação, esporádico ou síndrome de Lynch germline). TMB alta, alta expressão PD-L1. Benefício expressivo da IO.
- NSMP (No Specific Molecular Profile, copy-number low) (~50%): TP53 WT, MMR proficiente, sem POLE. Endometrioide de baixo grau. Prognóstico intermediário. ER/PR positivos → respondem à HT.
- p53 anormal (copy-number high) (~15%): TP53 mutado. Histologia frequentemente seroso ou endometrioide de alto grau G3. Pior prognóstico. HER2 amplificado: ~20-30% dos serosos → trastuzumabe.
ProMisE (Practical Molecular Classification): classifica por IHC (MMR proteínas + p53) + sequenciamento POLE → implementável clinicamente.
Síndrome de Lynch no endométrio: Lynch: ~2-3% dos cânceres de endométrio são Lynch germline (dMMR herdada). Teste universal IHC MMR em todos os cânceres de endométrio ao diagnóstico recomendado (similar ao CRC). Lynch aumenta risco de endométrio (60-70% de risco cumulativo), ovário, CRC, estômago, urológico. Testagem germline se IHC dMMR.
HER2 no carcinoma seroso de endométrio: HER2 amplificado em ~35% dos carcinomas serosos (subgrupo p53-anormal). DESTINY-Endo01 (T-DXd em HER2+ endométrio seroso): ORR 58% em muito pré-tratadas. Trastuzumabe + carboplatina + paclitaxel (NRG-GY007): fase II positiva (SLP: 9,9 vs. 8,0m vs. carbo+taxol). Em prática: opção em seroso HER2+ pós-progressão.
RUBY (dostarlimabe) e KEYNOTE-868 (pembrolizumabe) — 1ª linha avançado
RUBY (Mirza MR et al., NEJM 2023, fase III) — dostarlimabe + carboplatina+paclitaxel 1ª linha: 494 pacientes câncer de endométrio avançado (estágio III-IV ou recaído após RT). Dostarlimabe 500 mg q3w + carboplatina AUC5 + paclitaxel 175 mg/m² × 6 ciclos → dostarlimabe 1000 mg q6w × 3 anos vs. placebo + carboplatina + paclitaxel.
dMMR (n=118): SLP: NR (não atingida) vs. 7,7m (HR 0,28; P<0,001). SG a 24m: 83,3% vs. 58,7%. pMMR (todos, n=376): SLP: 10,4 vs. 8,7m (HR 0,76; P=0,02). Global (todos, n=494): SLP: 11,8 vs. 7,9m (HR 0,64; P<0,001). → Aprovação FDA: julho 2023 para endométrio avançado/recaído (primária + mantenimento).
Dostarlimabe (Jemperli®, anti-PD-1, GSK): anticorpo anti-PD-1. Também aprovado para dMMR tumores sólidos agnosticamente (GARNET, 2021).
KEYNOTE-868 (Eskander RN et al., NEJM 2023, fase III) — pembrolizumabe + carboplatina+paclitaxel 1ª linha: 816 pacientes endométrio avançado (estágio III-IV ou recaído). Pembrolizumabe 200 mg q3w + carboplatina AUC5 + paclitaxel 175 mg/m² × 6 → pembrolizumabe + placebo manutenção × até 14 ciclos vs. quimio + placebo.
dMMR (n=225): SLP: NR vs. 7,6m (HR 0,30; P<0,001). SG em dMMR: não atingida vs. 29,5m (HR 0,30; P<0,001). pMMR (n=591): SLP: 13,1 vs. 8,9m (HR 0,54; P<0,001). SG em pMMR: 30,9 vs. 24,2m (HR 0,68; P<0,001). → Aprovação FDA: março 2023 para endométrio avançado/recaído (todos, independente de MMR).
Comparação RUBY vs. KEYNOTE-868: Sem comparação direta. Ambos aprovados em pMMR e dMMR. SLP em dMMR muito similares (NR vs. NR). pMMR: KEYNOTE-868 SLP 13,1m vs. RUBY 10,4m — diferença pequena. Disponibilidade local e preferência institucional guiam a escolha. Ambos indicam IO + quimio para todo endométrio avançado → mudança de padrão: sem mais quimio sozinha de primeira escolha.
KEYNOTE-775 (lenvatinibe+pembrolizumabe) e endométrio recorrente
KEYNOTE-146/KEYNOTE-775 — lenvatinibe+pembrolizumabe em endométrio recorrente: KEYNOTE-146 (Makker V et al., Lancet Oncol 2019, fase II): 108 pacientes endométrio recorrente (pré-tratados). Lenvatinibe 20 mg/dia + pembrolizumabe 200 mg q3w. ORR: 36,2% (CR 10,2%, PR 26%). DCR 59,3%. SLP: 7,4m. SG: 16,7m. → Aprovação FDA acelerada: setembro 2019.
KEYNOTE-775 (Makker V et al., NEJM 2022, fase III, confirmação): 827 pacientes endométrio avançado ou recorrente pós-1ª linha platina. Lenvatinibe 20 mg/dia + pembrolizumabe vs. quimio da escolha do médico (doxorrubicina 60 mg/m² q3w OU paclitaxel 80 mg/m² semanal).
pMMR (n=697): SG: 18,3 vs. 11,4m (HR 0,70; P<0,01). SLP: 6,6 vs. 3,8m (HR 0,60; P<0,001). ORR: 30,3% vs. 15,1%. dMMR (n=130): SG: NR vs. 15,1m (HR 0,42). SLP: 10,7 vs. 3,8m (HR 0,32). → Aprovação FDA regular: julho 2021 para endométrio avançado pós-platina (todos). Aprovação inicial acelerada confirmada.
Lenvatinibe (Lenvima®, TKI de VEGFR-1/2/3, FGFR1-4, PDGFRα, KIT, RET, Eisai/Merck): aprovado também em HCC (cobrado em C316), tireoide diferenciado, RCC. Mecanismo em endométrio: lenvatinibe inibe angiogênese tumoral → microambiente imunossupressor diminui → pembrolizumabe mais eficaz (VEGF inibe função de DCs e células NK; bloqueio de VEGF → restaura imunidade anti-tumor). Toxicidade lenvatinibe: hipertensão (85%; grau ≥3 em 38%), diarreia (62%), fadiga (56%), náusea (47%), perda de peso (45%), proteinúria (36%), síndrome mão-pé. Dose-reduction frequente: de 20 → 14 → 10 mg.
Cuidado com combinação sequencial RUBY/KEYNOTE-868 → KEYNOTE-775: KEYNOTE-775 foi desenhado para pacientes pós-1ª linha. Mas agora RUBY e KEYNOTE-868 são a 1ª linha (com pembrolizumabe e quimio). Pacientes que progressam pós-IO de 1ª linha → lenvatinibe+pembrolizumabe: benefício incerto (estudos incluíam pré-IO-naive na maioria). Sequência pós-IO em andamento como questão de pesquisa. Atual: para recaída após IO-quimio de 1ª linha → quimio (doxorrubicina, paclitaxel semanal, carboplatina) OU HER2-alvo (se seroso HER2+) OU T-DXd (DESTINY-Endo01) OU ensaio clínico.
Hormonioterapia no endométrio avançado: Endometrioma G1/2 NSMP (ER/PR+): megestrol acetato, tamoxifeno, inibidores de aromatase. ORR: 15-20% em endométrio avançado. Respostas lentas. Opção em lesão de baixo volume, sem urgência de resposta rápida e contraindicação à quimio. Everolimus + letrozol (mTOR + AI): estudo fase II (NCIMATCG0109): ORR 32% em recorrente (PI3K/AKT/mTOR: frequentemente mutada em endometrioma). Dados pequenos.