Biomarcadores no câncer colorretal — KRAS/NRAS, BRAF V600E, MSI/dMMR, HER2
RAS/RAF cascata e mutações preditivas: EGFR → RAS (KRAS/NRAS/HRAS) → RAF → MEK → ERK → proliferação. KRAS mutado em 40-45% do mCRC (éxons 2/3/4: codóns 12, 13, 59, 61, 117, 146). NRAS mutado em ~5%. RAS-mutado: resistência a cetuximabe e panitumumabe (anti-EGFR) → anti-EGFR contraindicados. Portanto: anti-EGFR apenas em RAS WT (e também BRAF WT por convenção).
KRAS G12C: ~4% de CRC. Sotorasibe (KRAS G12C inibidor): CODEBREAK 300 (fase III vs. regorafenibe em mCRC pós-2 linhas KRAS G12C): SLP 5,6 vs. 2,2m (HR 0,49; P=0,0006). ORR 26,4% vs. 0%. → Aprovação FDA outubro 2023 para mCRC KRAS G12C pós-fluorouracil, oxaliplatina, irinotecano.
BRAF V600E: ~8-12% do mCRC. Pior prognóstico (resistência a quimio e anti-EGFR). BEACON CRC (Kopetz S et al., NEJM 2019): encorafenibe (BRAF inh) + binimetinibe (MEK inh) + cetuximabe vs. cetuximabe + irinotecano/FOLFIRI em BRAF V600E pós-1ª linha: SG 9,0 vs. 5,4m (HR 0,52; P<0,001). ORR 26% vs. 2%. → Aprovação FDA junho 2020.
MSI-H/dMMR: 4-5% do mCRC metastático (mais comum em estágio II não-metastático). Alta TMB, carga de neoantígenos → resposta à imunoterapia. KEYNOTE-158 (pembrolizumabe MSI-H: ORR 33%) e KEYNOTE-177 (pembrolizumabe vs. quimio 1ª linha MSI-H: SLP 16,5 vs. 8,2m, HR 0,60; SG não atingida vs. 36,7m; HR 0,74). CheckMate-142 (nivolumabe ± ipilimumabe em dMMR recorrente: ORR 31%/55%). → IO 1ª linha padrão para mCRC MSI-H/dMMR.
HER2-amplificado: ~3-5% do mCRC, predominantemente RAS/RAF WT. Coberto abaixo.
Sequência de tratamento no mCRC RAS/BRAF WT/MSS (não-MSI): 1ª linha: FOLFOX ou FOLFIRI ± bevacizumabe (TREE/NO16966) ou cetuximabe/panitumumabe (CRYSTAL/PRIME em RAS WT, lado esquerdo). 2ª linha: se FOLFOX 1ª → FOLFIRI 2ª ± bevacizumabe/ramucirumabe/aflibercept. Se FOLFIRI 1ª → FOLFOX 2ª ± bevacizumabe. 3ª linha+: regorafenibe, TAS-102, fruzaqintinibe (3ª+ em pré-tratados).
Ramucirumabe (RAISE), aflibercept (VELOUR) e anti-VEGFR na 2ª linha
RAISE (Tabernero J et al., Lancet 2015, fase III) — ramucirumabe + FOLFIRI 2ª linha: 1072 pacientes mCRC progressão em 1ª linha com bevacizumabe + FOLFOX/XELOX. Ramucirumabe 8 mg/kg q2w + FOLFIRI vs. placebo + FOLFIRI. SG: 13,3 vs. 11,7m (HR 0,84; P=0,0219). SLP: 5,7 vs. 4,5m (HR 0,79; P=0,0005). ORR: 13,4% vs. 12,5% (NS). → Aprovação FDA: abril 2015 para mCRC 2ª linha pós-bevacizumabe + FOLFOX/CAPOX. Ramucirumabe (Cyramza®, anti-VEGFR-2 anticorpo, Eli Lilly): liga-se ao domínio extracelular do VEGFR-2, bloqueando VEGF-A/C/D de ativar angiogênese. Aprovado também em gástrico (RAINBOW) e CPNPC (REVEL).
VELOUR (Van Cutsem E et al., JCO 2012, fase III) — aflibercept + FOLFIRI 2ª linha: 1226 pacientes mCRC pós-oxaliplatina. Aflibercept 4 mg/kg q2w + FOLFIRI vs. placebo + FOLFIRI. SG: 13,5 vs. 12,1m (HR 0,817; P=0,0032). SLP: 6,9 vs. 4,7m (HR 0,758; P<0,001). ORR: 19,8% vs. 11,1%. Aflibercept (Zaltrap®, VEGF trap): proteína de fusão que liga VEGF-A, VEGF-B e PIGF com alta afinidade. Aprovado também em DMI (oftalmológico, Eylea). Escolha entre ramucirumabe e aflibercept: sem comparação direta. Ambos aprovados. Preferência por ramucirumabe nos EUA pela melhor tolerabilidade (aflibercept: hipertensão, proteinúria, diarreia mais frequentes).
Bevacizumabe além da progressão (TML/BriTE): TML (Arnold D et al., Lancet Oncol 2015, fase III): bevacizumabe + 2ª linha quimio vs. 2ª linha quimio após progressão com bevacizumabe + FOLFOX 1ª linha. SG: 11,2 vs. 9,8m (HR 0,81; P=0,0062). SLP: 5,7 vs. 4,1m. → Bevacizumabe continuado além da progressão: opção válida.
Regorafenibe (CORRECT), TAS-102 (RECOURSE) e fruzaqintinibe (FRUTIQA) em ≥3ª linha
CORRECT (Grothey A et al., Lancet 2013, fase III) — regorafenibe ≥3ª linha: 760 pacientes mCRC pós-fluor, oxaliplatina, irinotecano, bevacizumabe (± cetuximabe/panitumumabe se RAS WT). Regorafenibe 160 mg/dia dias 1-21 q28d vs. placebo. SG: 6,4 vs. 5,0m (HR 0,77; P=0,0052). SLP: 1,9 vs. 1,7m (HR 0,49; P<0,0001). DCR: 41% vs. 15%. → Aprovação FDA: setembro 2012 (acelerado). Confirmado com CONCUR (China, 2015). Regorafenibe (Stivarga®, Bayer): TKI oral multi-alvo — VEGFR-1/2/3, TIE2, PDGFR, FGFR, KIT, RET, RAF, BRAF. Dose-escalation estratégia (START low, 80 mg/dia semanas 1-2 → 120 mg → 160 mg) melhora tolerabilidade. Síndrome mão-pé: principal toxicidade (46% todos os graus).
RECOURSE (Mayer RJ et al., NEJM 2015, fase III) — TAS-102 ≥3ª linha: 800 pacientes mCRC pós-fluor, oxaliplatina, irinotecano, bevacizumabe (± cetuximabe). TAS-102 (trifluridina 35 mg/m² + tipiracil 8,7 mg/m² BID dias 1-5, 8-12 q28d) vs. placebo. SG: 7,1 vs. 5,3m (HR 0,68; P<0,001). SLP: 2,0 vs. 1,7m (HR 0,48; P<0,001). DCR: 44% vs. 17%. → Aprovação FDA: setembro 2015. TAS-102 (Lonsurf®, Servier/Taiho): trifluridina = análogo de timidina (inibe timidilato sintase, incorpora ao DNA → dano à replicação); tipiracil = inibidor da timidina fosforilase (impede degradação de trifluridina). Neutrpenia principal toxicidade (38% grau ≥3). G-CSF se necessário. TAS-102 + bevacizumabe (SUNLIGHT trial, Prager GW, NEJM 2023, fase III): TAS-102 + bev vs. TAS-102 em ≥3ª linha: SG 10,8 vs. 7,5m (HR 0,61; P<0,001). → Nova combinação padrão em pré-tratados; aprovação FDA 2023.
FRUTIQA (Li J et al., NEJM 2023, fase III) — fruzaqintinibe ≥3ª linha: 691 pacientes mCRC pós-≥2 linhas (incluindo fluor, oxaliplatina, irinotecano). Fruzaqintinibe 5 mg/dia dias 1-21 q28d + melhores cuidados de suporte vs. placebo + melhores cuidados de suporte. Realizado na China; confirmado globalmente (FRUTIGA). SG: 7,4 vs. 4,8m (HR 0,66; P<0,001). SLP: 3,7 vs. 1,8m (HR 0,32; P<0,001). → Aprovação FDA: novembro 2023 para mCRC pós-≥2 linhas (fluor, oxaliplatina, irinotecano). Fruzaqintinibe (Fruzaqla®, Hutchmed/Takeda): TKI VEGFR-1/2/3 altamente seletivo. Alta seletividade diminui off-target toxicity. Síndrome mão-pé (HFSR), hipertensão, proteinúria.
Sotorasibe (KRAS G12C) — CODEBREAK 300: Sotorasibe 960 mg/dia vs. regorafenibe em mCRC KRAS G12C pós-≥2 linhas: SLP 5,6 vs. 2,2m (HR 0,49). ORR 26,4% vs. 0%. Aprovado FDA 2023. Opção de escolha em KRAS G12C pós-linha padrão.
HER2-amplificado em mCRC — MyPathway, MOUNTAINEER, DESTINY-CRC01 e CRC02
HER2 no câncer colorretal: HER2-amplificado/superexpresso: ~3-5% dos mCRC (mais em cólon esquerdo e reto). Definição: IHC 3+ OU IHC 2+ com amplificação por FISH/ISH. Importante: teste de HER2 deve ser reservado para tumores RAS/BRAF WT (mutações RAS/BRAF = resistência a anti-HER2). Associação com pior prognóstico e resistência a anti-EGFR (cetuximabe/panitumumabe) mesmo em RAS WT → justifica busca de anti-HER2.
MyPathway (Meric-Bernstam F et al., JCO 2019, basket trial): pertuzumabe + trastuzumabe em HER2-amplificado mCRC. ORR: 38% (8/21 pacientes). DCR 62%. Resposta durável em RAS/BRAF WT. → Sinaliza atividade anti-HER2 no CRC.
MOUNTAINEER (Strickler JH et al., Nat Cancer 2023, fase II): tucatinibe (300 mg BID) + trastuzumabe em HER2-amplificado mCRC RAS WT pós-≥1 linha. ORR: 38,1% (cohort A, n=84). DCR: 73,8%. Duração de resposta: 12,4m. SG: 23,2m. → Aprovação FDA: Janeiro 2023 (tucatinibe + trastuzumabe para mCRC HER2+ RAS WT pós-fluor, oxaliplatina, irinotecano).
DESTINY-CRC01 (Siena S et al., Nat Med 2021, fase II) — T-DXd em HER2+ mCRC: 78 pacientes mCRC HER2-positivo (IHC 3+ OU IHC 2+/ISH+) pós-≥2 linhas. T-DXd 6,4 mg/kg q3w. Coorte A (IHC 3+, n=53): ORR 45,3%. DCR 83,0%. Duração de resposta 7,0m. SG 15,5m. Coorte B (IHC 2+/ISH+, n=15): ORR 0% (nenhuma resposta). Coorte C (IHC 2+/ISH-, n=7): ORR 0%. Pneumonite intersticial: 9,6% todos os graus.
DESTINY-CRC02 (Van Cutsem E et al., Nat Med 2023, fase II): HER2+ mCRC IHC 3+ OU IHC 2+/ISH+ pós-≥2 linhas. 2 dosagens: T-DXd 5,4 mg/kg vs. 6,4 mg/kg. Coorte 5,4 mg/kg (n=40): ORR 37,8%. DCR 78,4%. SLP: 5,8m. Coorte 6,4 mg/kg (n=40): ORR 27,5%. → Menor dose (5,4 mg/kg) melhor eficácia com melhor perfil de segurança. → FDA: T-DXd 5,4 mg/kg aprovado em outubro 2024 para mCRC HER2+ IHC 3+ pós-≥1 linha RAS/BRAF WT.
Sequência em mCRC HER2-amplificado (RAS/BRAF WT): 1ª linha: FOLFOX/FOLFIRI ± bevacizumabe (ou ± anti-EGFR se HER2+ mas RAS/BRAF WT — HER2 diminui mas não bloqueia resposta a anti-EGFR em 1ª linha). ≥2ª linha: tucatinibe + trastuzumabe (MOUNTAINEER — aprovado). OU T-DXd 5,4 mg/kg (DESTINY-CRC02 — aprovado IHC 3+). Conclusão HER2 CRC: HER2 deve ser testado em TODOS os mCRC RAS/BRAF WT como biomarcador de 2ª/3ª linha.