Câncer cervical — epidemiologia, HPV, estadiamento FIGO e tratamento curativo
Epidemiologia: Câncer cervical: 4ª neoplasia mais frequente em mulheres mundialmente (~600.000 casos/ano). No Brasil: 2ª mais frequente após mama em algumas regiões. Mortalidade desproporcional em países de baixa/média renda (acesso limitado a rastreio e vacinação). Vacinação HPV (9-valente, Gardasil 9): protege contra HPV 16, 18 (causam ~70% dos cervicais), 31, 33, 45, 52, 58, 6, 11. Rastreio (Papanicolaou): detecta lesões pré-malignas (LSIL, HSIL, CIN).
Histologia: Carcinoma escamoso: ~70-80% (cervix). Adenocarcinoma: ~20-25% (endocervical). Adenoescamoso, outros: raros.
HPV e carcinogênese: HPV 16/18 → proteínas E6 (degrada TP53) e E7 (inativa pRb) → instabilidade genômica → CIN1→CIN2→CIN3→carcinoma invasivo. Processo leva 10-15 anos — janela para rastreio e tratamento. Vacina antes da exposição ao HPV (antes do início sexual): alta eficácia (>90% contra HPV 16/18). Vacina após infecção: protege contra outros tipos não adquiridos.
Estadiamento FIGO 2018 (clínico-patológico + imagem): FIGO 2018 (revisado): permite uso de imagem e biópsia para estadiamento. IA1: microinvasivo (profundidade ≤3mm). IA2: 3-5mm profundidade. IB1: ≤2 cm. IB2: 2-4 cm. IB3: >4 cm. IIA: extensão vaginal sem paramétrios. IIB: extensão paramétrial. IIIA: 1/3 inferior vagina. IIIB: parede pélvica/hidronefrose. IIIC: linfonodos pélvicos (C1) ou para-aórticos (C2). IVA: bexiga/reto. IVB: metástase à distância.
Tratamento curativo: IA1 sem LVI: conização (fertilidade) ou histerectomia simples. IA2-IB1: histerectomia radical + linfadenectomia pélvica (Wertheim-Meigs) OU RT definitiva. IB2-IVA (localmente avançado): CRT definitiva (cisplatina semanal 40 mg/m² + RT 45-50 Gy pélvico + braquiterapia) → SG a 5 anos ~55-70%. FIGO IB3-IVA: CRT → avaliação resposta → histerectomia em selecionados. Adjuvante pós-histerectomia com fatores adversos: RT ± cisplatina.
KEYNOTE-A18 (IO + CRT local avançado) e GOG 240 (bevacizumabe no metastático)
KEYNOTE-A18 (Lorusso D et al., Lancet 2024, fase III) — pembrolizumabe + CRT em cervical localmente avançado: 1060 pacientes carcinoma cervical FIGO 2014 IB2-IVA (localmente avançado não-metastático). Pembrolizumabe 200 mg q3w × 5 doses (durante CRT) → pembrolizumabe 400 mg q6w × 15 doses (manutenção) + cisplatina 40 mg/m²/semana + RT (45-50,4 Gy pélvico ± linfonodos para-aórticos + braquiterapia) vs. placebo + CRT.
SLP a 24 meses: 67,8% vs. 57,3% (HR 0,70; P=0,0020). SG a 24 meses: 87,4% vs. 80,8% (HR 0,73; P=0,0040). Benefício em todos os subtipos histológicos e estadios. Aprovação FDA: janeiro 2024 para cervical localmente avançado (FIGO IB2-IVA) + CRT. Implicações: pembrolizumabe adicionado à CRT padrão é o novo padrão em localmente avançado. PD-L1 não foi preditor necessário — tratamento indica-se para todos os localmente avançados.
GOG 240 (Tewari KS et al., NEJM 2014; SG 2017, fase III) — bevacizumabe no cervical metastático: 452 pacientes carcinoma cervical recidivado/metastático. 2×2 factorial: cisplatina + paclitaxel ± bevacizumabe vs. topotecan + paclitaxel ± bevacizumabe. Anáise de bevacizumabe vs. não-bevacizumabe: SG: 17,0 vs. 13,3 meses (HR 0,71; P=0,004). ORR: 48% vs. 36%. Bevacizumabe: primeiro agente a melhorar SG em cervical metastático. Aprovação FDA: agosto 2014. Toxicidade: fistula (6% com bev vs. 1% sem — atenção em pélvica prévia irradiada), HAS, trombose. Cisplatina + paclitaxel + bevacizumabe: padrão em cervical metastático (1ª linha, sem IO, há 10 anos).
KEYNOTE-826 (pembro + 1ª linha metastático) e tisotumabe vedotina (innovaTV 301)
KEYNOTE-826 (Colombo N et al., NEJM 2021; atualização 2023, fase III) — pembrolizumabe em 1ª linha metastático: 617 pacientes carcinoma cervical persistente, recidivado ou metastático não-tratado sistemicamente. Pembrolizumabe 200 mg q3w + cisplatina (ou carboplatina) + paclitaxel ± bevacizumabe vs. placebo + quimio ± bevacizumabe.
PD-L1 CPS ≥1 (89% dos pacientes): SG mediana: 28,6 vs. 16,5 meses (HR 0,64; P<0,001). SLP: 10,4 vs. 8,2m (HR 0,62; P<0,001). ORR: 68,7% vs. 50,2%. Todos os pacientes (ITT): SG 24,4 vs. 16,5m (HR 0,67). Aprovação FDA: outubro 2021 para cervical persistente/recidivado/metastático 1ª linha (com quimio ± bev).
Pembrólizumabe em cervical: CPS em vez de TPS (tumor proportion score) — por ser mais sensível em tumores com componente inflamatório estromal. CPS ≥1 presente em >90% dos cervicais escamosos.
CALLA (Coleman RL et al., Lancet Oncol 2023, fase III): cemiplimabe (anti-PD-1) vs. placebo + quimio + bev em cervical metastático 1ª linha: SLP 10,1 vs. 8,4m (HR 0,75; P=0,003). SG: sem diferença (HR 0,82; NS). Cemiplimabe aprovado (EMA) mas sem diferença de SG — pembrolizumabe permanece padrão por SG clara.
Tisotumabe vedotina (Tivdak®, ADC anti-Fator Tecidual, Seagen/Genmab): Anticorpo anti-Fator Tecidual (TF, Tissue Factor = F3, receptor para FVII da cascata de coagulação) conjugado a MMAE (auristatina). TF: hiperexpresso em ~85-90% dos carcinomas cervicais. Mecanismo: anti-TF se liga ao TF → internalização → MMAE liberado → inibição de tubulina → apoptose + bystander killing.
innovaTV 204 (Vergote I et al., Lancet Oncol 2021, fase II): tisotumabe vedotina 2 mg/kg q3w em cervical R/R pós-platina. ORR 24%. SLP 4,2m. SG 12,1m. → Aprovação FDA acelerada: setembro 2021.
innovaTV 301 (Vergote I et al., NEJM 2023, fase III): tisotumabe vedotina 2 mg/kg q3w vs. quimio (paclitaxel, topotecan, ou irinotecano — investigador escolha) em cervical pós-platina (+ pós-IO se recebido). SG mediana: 11,5 vs. 9,5 meses (HR 0,70; P=0,0038). SLP: 4,2 vs. 2,9m (HR 0,67; P<0,001). ORR: 17,8% vs. 5,2%. Aprovação FDA regular: dezembro 2023 para cervical R/R pós-platina. Toxicidade: toxicidade ocular (11,5% grau ≥3 — hemorragia conjuntival, olho seco, keratopathy → colírio lubrificante profilático, avaliação oftalmológica) + neuropatia + alopecia + HFSR.
Rastreio, vacinação, câncer endometrial e perspectivas
Carcinoma endometrial — visão geral: Neoplasia ginecológica mais frequente nos países ocidentais. ~66.000 casos/ano EUA. >90% em mulheres na pós-menopausa. Histologia: endometrioide (tipo 1, mais comum, relacionado ao estrogênio, baixo grau) e não-endometrioide (tipo 2: seroso, células claras, carcinosarcoma — maior risco, pior prognóstico).
Classificação molecular (TCGA 2013): POLE ultramutado: MSI-H-like, excelente prognóstico. ~10%. dMMR/MSI-H: instabilidade de microssatélites, good prognosis. ~30%. p53 WT/aneuploide: intermediário. p53 mutado: pior prognóstico, inclui seroso.
Tratamento estágio I-II: histerectomia + salpingooferectomia bilateral + linfadenectomia sentinela. Adjuvante por risco: baixo risco sem adjuvante; risco intermediário-baixo: RT vaginal (PORTEC-1/2); alto risco: RT pélvica ± quimio.
Endometrial metastático: 1ª linha: carboplatina + paclitaxel (PORTEC-3, GOG/NRG 209) → padrão. Com dMMR/MSI-H 1ª linha: pembrolizumabe + carboplatina + paclitaxel (RUBY: dostarlimabe + QT) ou lenvatinibe + pembrolizumabe (KEYNOTE-775: SG 18,3 vs. 11,4m em não-dMMR, coberto em C307/C309 parcialmente). 2ª linha pós-platina: pembrolizumabe (se dMMR — KEYNOTE-158), lenvatinibe + pembrolizumabe (KEYNOTE-775: SG em todos: 18,3 vs. 11,4m).
RUBY (Mirza MR et al., NEJM 2023, fase III): dostarlimabe (anti-PD-1 GSK) + carboplatina + paclitaxel → dostarlimabe × 3 anos vs. quimio + placebo. dMMR: SLP NR vs. 7,7m (HR 0,28). Todos: SLP 11,8 vs. 7,9m (HR 0,64). → Aprovação FDA: agosto 2023 para endometrial primário avançado/recidivado.