Câncer de bexiga — estadiamento, patologia e tratamento por estágio clínico
Carcinoma urotelial — epidemiologia: 4ª neoplasia mais comum em homens nos EUA (~81.000 casos/ano). Predominância masculina (3:1). Fatores de risco: tabagismo (maior risco), exposição a aromáticos (anilinas, benzidina — trabalhadores de borracha e corante), aristolóquia (fitoterapia asiática — muito carcinogênica), ciclofosfamida, infecção esquistossomose (Bilharzia → carcinoma escamoso no Egito).
Histologia: Carcinoma de células de transição (urotelial): ~95%. Carcinoma escamoso: ~5% (especialmente em Bilharzia). Adenocarcinoma urotelial: raro. Variantes: carcinoma micropapilífero, carcinoma com diferenciação escamosa, variante nestled, plasmocitóide.
Estadiamento: NMIBC (Não-Invasivo de Músculo — Non-Muscle-Invasive Bladder Cancer): Ta (superficial, papilar), Tis (carcinoma in situ — flat), T1 (invasão de lâmina própria, sem músculo). Tratamento: RTUP + BCG intravesical (alto risco). MIBC (Músculo-Invasivo): T2 (músculo superficial), T3 (muscular profundo/gordura), T4 (estruturas adjacentes). Tratamento: neoadjuvante (gem+cis) + cistectomia radical OU RT radical com quimio concomitante. Adjuvante: nivolumabe (se doença residual patológica). Metastático (M1): sistêmico.
Grau histológico (WHO 2004): PUNLMP (Papillary Urothelial Neoplasm of Low Malignant Potential): comportamento benigno-like. Low grade: recorre mas raramente progride para músculo. High grade: alto risco de progressão para MIBC e metástase.
NMIBC alto risco — BCG intravesical: BCG (Mycobacterium bovis atenuado, cepa Pasteur ou Connaught): instilação intravesical após RTUP. Mecanismo: ativação imune local (T cells infiltrating tumor, IL-2, TNF-α, IFN-γ). Indicação: T1 high grade, Tis, Ta high grade multifocal, BCG-naive alto risco. Regime de indução: 6 instilações semanais + manutenção (3 instilações q3m × 1-3 anos). BCG-unresponsive: falha após BCG adequado → cistectomia ou pembrolizumabe (Keytruda aprovado 2020 para BCG-unresponsive Tis/T1 inelegível à cistectomia: ORR 41%).
Quimio neoadjuvante, adjuvante nivolumabe (CheckMate-274) e MIBC
Quimio neoadjuvante (NAC) em MIBC: SWOG-8710 (Grossman HB et al., NEJM 2003, fase III): gem+cis neoadjuvante × 3 ciclos → cistectomia vs. cistectomia alone em MIBC. SG a 5 anos: 57% vs. 43% (HR 0,75; P=0,006). pCR: 38% vs. 15%. → NAC como padrão em MIBC elegível à cisplatina. Candidatos: GFR ≥60, ECOG 0-2, sem surdez relevante. Gem+cis (gemcitabina 1000 mg/m² D1,8 + cisplatina 70 mg/m² D2, q21d × 4 ciclos): padrão. M-VAC (metotrexato, vinblastina, doxorrubicina, cisplatina, q28d × 3-4 ciclos): alternativa histórica, mais tóxico. NAC pré-cistectomia: desvantagem → atraso da cirurgia se sem resposta. Marcadores moleculares para prever resposta (ERCC2, ATM, MRE11 mutações → predizem pCR ao cisplatina) — em investigação.
CheckMate-274 (Bajorin DR et al., NEJM 2021, fase III) — nivolumabe adjuvante pós-cistectomia: 709 pacientes MIBC (ypT2-4 OU ypN+ — doença residual pós-NAC, ou pT3+ pN+ se cirurgia direta). Nivolumabe 240 mg q2w × 1 ano vs. placebo.
DFS (Disease-Free Survival) por ITT: nivolumabe 20,8 vs. placebo 10,9 meses (HR 0,70; P<0,001). DFS em PD-L1≥1%: 21,9 vs. 10,6m (HR 0,55; P<0,001). SG: HR 0,70 (P=0,001) — também significativa (atualização 2023). Aprovação FDA: agosto 2021 para MIBC com doença residual pós-NAC+cisectomia (ou doença pT3+pN+ sem NAC). Primeiro adjuvante aprovado em bexiga MIBC.
Toxicidade: irAEs grau ≥3: 17% nivolumabe vs. 8% placebo. Tireoidite, rash, pneumonite. Quem beneficia mais: PD-L1 ≥1% (HR 0,55 para DFS) > ITT (HR 0,70). Mas benefício presente em todos os subgrupos.
RT radical com quimio concomitante (bladder preservation): Alternativa à cistectomia em selecionados (tumor único <6 cm, sem hidronefrose, sem T4): RTUP máxima + cisplatina concomitante (sensitizing) + RT 55-64 Gy. Metanálise: sobrevida comparável à cistectomia em tumores T2-T3 selecionados. 5-year bladder preservation: 80% dos responders. Sequelas: cistite por radiação, urgência miccional, retite.
Tratamento sistêmico metastático: gem+cis 1ª linha, pembrolizumabe 2ª linha (KEYNOTE-045)
Gem+cis (gemcitabina + cisplatina) — padrão 1ª linha metastático cisplatina-eligible: Von der Maase H et al. (NEJM 2000, fase III): gem+cis vs. M-VAC (metotrexato + vinblastina + doxorrubicina + cisplatina) em urothelial metastático 1ª linha: SG 13,8 vs. 14,8m (NS — non-inferior). Gem+cis: menos neutropenia febril, menos mucosite, similar eficácia → gem+cis tornou-se o padrão por tolerabilidade. Dose: gemcitabina 1000 mg/m² D1, D8 + cisplatina 70 mg/m² D1 q21d. Cisplatina: exige função renal (GFR ≥60), audição preservada, ECOG ≤2. M-VAC dose-densa (HD-M-VAC + G-CSF q2w): superior a M-VAC convencional. EORTC 30924: HD-MVAC superior em ORR (62% vs. 50%) e SLP; ainda alternativa ao gem+cis por ORR maior.
Inelegíveis à cisplatina (GFR 30-60, ECOG 2, insuficiência cardíaca): KEYNOTE-052 (Balar AV et al., Lancet 2017, fase II): pembrolizumabe monotherapy 1ª linha em cisplatina-ineligible. ORR: 29% (todos), 51% em CPS ≥10. SLP mediana: 2,2m. SG: 11,3m em CPS≥10. IMvigor210 (Balar AV et al., Lancet 2017): atezolizumabe em cisplatina-ineligible 1ª linha: ORR 23,1% em IC2/3 (alta PD-L1). Aprovação FDA (acelerad): 2016/2017. IMPORTANTE: Aprovações aceleradas revertidas → Pembrolizumabe e atezolizumabe como monoterapia 1ª linha em cisplatina-ineligible SOMENTE quando PD-L1 positivo (CPS≥10 para pembro; IC2/3 para atezo) após dados de SG de estudos confirmatórios negativos em PD-L1 baixo (IMvigor130, KEYNOTE-361 falharam em SG global). Restrição FDA: só usar IO mono em cisplatina-ineligible PD-L1+ pacientes.
KEYNOTE-045 (Bellmunt J et al., NEJM 2017, fase III) — pembrolizumabe 2ª linha pós-platina: 542 pacientes urothelial metastático progressão ou recaída após platina-based. Pembrolizumabe 200 mg q3w vs. quimio investigador (paclitaxel, docetaxel, vinflunina). SG mediana: 10,3 vs. 7,4 meses (HR 0,73; P=0,002). ORR: 21,1% vs. 11,4%. SG a 2 anos: 26,9% vs. 14,3% — benefício durável. Aprovação FDA: maio 2017 para urothelial carcinoma pós-platina (2ª linha).
CheckMate-275 (Sharma P et al., Lancet Oncol 2017, fase II): nivolumabe monotherapy pós-platina: ORR 19,6%. Aprovação FDA: fevereiro 2017 (também 2ª linha).
Erdafitinibe (FGFR3), sacituzumabe (TROPHY-U-01) e JAVELIN manutenção
FGFR3 mutação/fusão em câncer de bexiga: FGFR3: mutação ponto (S249C, R248C, Y375C, K652E, G370C/V) em ~20% dos urotheliais (mais em NMIBC). Fusão FGFR3::TACC3 em ~5%. FGFR3 mutado → ativa RAS/MAPK, PI3K/AKT sem necessidade de ligante.
Erdafitinibe (Balversa®, pan-FGFR1-4 inibidor, Janssen): THOR (Loriot Y et al., NEJM 2023, fase III): erdafitinibe 8-9 mg/dia vs. pembrolizumabe ou docetaxel (investigador escolha) em urothelial FGFR-alterado pré-tratado (≥1 platina). Erdafitinibe: SG 12,1 vs. 7,8m (HR 0,64; P<0,001). ORR 35,9% vs. 8,8%. Aprovação FDA: abril 2019 (acelerada, BLUMYST estudo fase II: ORR 40%) e aprovação regular pelo THOR dados. Toxicidade: hiperfosfatemia, retinalidade FGFR, HFSR, estomatite.
Sacituzumabe govitecan (Trodelvy®, anti-TROP2-SN-38): TROP2: proteína de superfície hiperexpresso em urotelial (~89%). SN-38: metabólito ativo de irinotecano. ADC com linker hidrolisável (bystander effect potente). TROPHY-U-01 (Loriot Y et al., JCO 2021, fase II) — cohort 1 (pós-platina e pós-checkpoint): 113 pacientes urothelial pós-platina + pós-PD-1/L1. Sacituzumabe 10 mg/kg D1, D8 q21d. ORR 27%. SLP: 5,4m. SG: 10,9m. → Aprovação FDA: avril 2021.
Avelumabe manutenção (JAVELIN Bladder 100, Powles T et al., NEJM 2020, fase III): 700 pacientes urothelial metastático sem progressão após gem+platina 1ª linha (4-6 ciclos). Avelumabe (anti-PD-L1) 800 mg q2w manutenção → suporte melhor cuidado vs. suporte melhor cuidado. SG mediana: 21,4 vs. 14,3 meses (HR 0,69; P=0,001). SG a 2 anos: 46,0% vs. 34,9%. ORR (PD-L1+): 12,8% vs. 5,3%. Aprovação FDA: junho 2020 para urothelial metastático sem progressão após gem+platina (manutenção). → Após gem+cis em 1ª linha, se sem progressão, iniciar avelumabe manutenção é agora padrão.
Sequência completa de tratamento em urothelial metastático (2025): 1ª linha cisplatina-elegível: gem+cis → avelumabe manutenção (se estável/resposta) OU EV+pembrolizumabe (EV-302, se elegível — novo padrão). 1ª linha cisplatina-inelegível PD-L1+: pembrolizumabe ou atezolizumabe mono. 1ª linha cisplatina-inelegível PD-L1-negativo: gem+carboplatina → avelumabe manutenção. 2ª linha pós-platina: pembrolizumabe ou nivolumabe. 2ª linha pós-platina + pós-IO: enfortumabe vedotina (EV-201: ORR 44%), sacituzumabe, erdafitinibe (se FGFR3+). 3ª linha: outro agente da 2ª linha não usado.