Calcitonina: O Terceiro Pilar da Homeostase de Cálcio
A homeostase do cálcio é regulada por um triângulo de hormônios:
- PTH: Eleva cálcio (via osso + rim + vitamina D)
- Vitamina D (calcitriol): Mantém cálcio (absorção intestinal)
- Calcitonina: Reduz cálcio (inibição de osteoclastos)
A calcitonina foi descoberta por Harold Copp em 1962 — ele procurava um hormônio que "baixasse o cálcio" para contrabalancear o PTH. Encontrou: produzida pelas células C (parafoliculares) da tireoide, não pelas paratireoides.
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Estrutura: Calcitonina Humana vs. Salmão
Calcitonina Humana (hCT): 32 aminoácidos, com:
- Ponte dissulfeto Cys1-Cys7 (anel N-terminal)
- Amida no C-terminal (Pro32-NH₂)
- Meia-vida: 10–12 minutos
Calcitonina de Salmão (sCT): Mesma estrutura geral mas sequência diferente:
- Diferença em 16 dos 32 resíduos (50% de divergência)
- 200× mais potente que calcitonina humana no receptor de calcitonina humano
- Meia-vida: 40–90 minutos (mais resistente a peptidases)
- Usada clinicamente: Fortical® e Miacalcin® (spray nasal de calcitonina de salmão)
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Receptor de Calcitonina (CTR) e Sinalização
CTR = GPCR classe B (família secretina), altamente expresso em osteoclastos (e rim, cérebro, hipófise):
Sinalização em osteoclastos:
- Calcitonina → CTR → Gαs → AMPc → PKA → osteoclasto retrai pseudópodes ("quiesce") → menos reabsorção
- Também Gαq → Ca2+ intracelular → PKC → reorganização do citoesqueleto de actina do osteoclasto
- Resultado funcional: Osteoclasto muda de forma (de "ruffle border ativo" para "quiescent") dentro de minutos
RAMP proteínas e CRLR:
- Calcitonina receptor-like receptor (CRLR) + RAMP1 = Receptor de CGRP
- CRLR + RAMP2 = Receptor de Adrenomedulina
- CRLR + RAMP3 = Receptor de Adrenomedulina 2 / CGRP
- O receptor de calcitonina original (CTR) sem RAMP = receptor de calcitonina "clássico"
- CTR + RAMP1 = Receptor de Amilina tipo 1 (AMY1)
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Ações Biológicas
No Osso
- Osteoclasto ativado: Reabsorbe osso secretando HCl (via bomba H+ vacuolar) + catepsina K, MMP → cria lacuna de Howship
- Calcitonina → CTR → osteoclasto inibe atividade → menos ácido, menos catepsina K → menos reabsorção
- Efeito "escape": Em uso crônico, os osteoclastos fazem downregulation de CTR → efeito anti-reabsortivo cai em 2–3 dias de exposição contínua → calcitonina em ciclos é mais eficaz que contínua
No Rim
- CTR no rim: Inibe reabsorção de Ca2+, Na+, fosfato na alça de Henle e TCD
- Efeito: Aumenta calciúria e fosfatúria → favorece redução de Ca2+ sérico
No SNC — Analgesia
Surpreendentemente, calcitonina tem efeito analgésico central:
- Receptores CTR no tronco cerebral, hipocampo, periaquedutal cinza
- Calcitonina → via opioide (bloqueia naloxona) + serotonina → analgesia central
- Uso clínico: Calcitonina de salmão para dor de fratura vertebral por osteoporose (melhora dor em 7–10 dias — antes que a ação óssea tenha tempo de atuar)
Em Tumores Neuroendócrinos (Carcinoma Medular da Tireoide)
O carcinoma medular da tireoide (CMT) origina-se das células C:
- CMT secreta calcitonina em excesso → calcitonina é o marcador tumoral do CMT
- Diagnóstico: Calcitonina basal >100 pg/mL (suspeita) + após estimulação com pentagastrina
- Calcitonina > 500 pg/mL: Muito sugestivo de CMT metastático
- Monitoramento pós-cirúrgico: Calcitonina deve cair para indetectável após tireoidectomia total + esvaziamento cervical
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Aplicações Clínicas
Osteoporose Pós-Menopausa
Indicação: Mulheres pós-menopáusicas há >5 anos com osteoporose (T-score <-2,5) que não toleram bifosfonatos ou denosumab:
- Calcitonina de salmão 200 UI intranasal (1 spray por narina, alternada) 1× ao dia
- Efeito na DMO: Modesto (+1–2% lombar em 2 anos) — muito menos que bifosfonatos ou teriparatida
- Benefício principal documentado: Redução de dor em fraturas vertebrais recentes
- Estudo PROOF (MacLean C et al., 2005): Redução de fraturas vertebrais de 33% com 200 UI/dia × 5 anos
Atenção (EMA 2012): Revisão de meta-análise mostrou leve aumento de risco de câncer com uso oral crônico de calcitonina → EMA restringiu o uso crônico. O spray nasal foi mantido mas com recomendação de menor duração de uso.
Hipercalcemia de Emergência
Para hipercalcemia severa (Ca > 14 mg/dL) com sintomas (confusão, insuficiência renal aguda):
- Hidratação vigorosa com SF 0,9% (2–4 litros nas primeiras 4–6h): Dilui + aumenta calciúria
- Bifosfonato IV (Ácido Zoledrônico 4 mg IV): Ação em 2–3 dias
- Calcitonina de salmão 4–8 UI/kg IM ou SC cada 12h: Ação em HORAS (mais rápida) → bridging para bifosfonato
A vantagem da calcitonina em hipercalcemia de emergência é o onset rápido (horas), quando a ação dos bifosfonatos ainda não começou (2–3 dias).
Doença de Paget Óssea
- PTH e calcitonina equilibram turnover ósseo
- Na doença de Paget: Osteoclastos hiperativados → destruição + remodelamento desordenado
- Calcitonina SC: Reduz marcadores de turnover (fosfatase alcalina, hidroxiprolina urinária)
- Hoje em dia: Bifosfonatos (ácido zoledrônico) são superiores e primeira escolha
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CGRP: O Parente com Efeito Oposto
O CGRP (Calcitonin Gene-Related Peptide) é derivado do mesmo gene da calcitonina por splicing alternativo:
- Gene CALCA → exons 1-4 + exon 5 (célula C, tireóide) → calcitonina
- Gene CALCA → exons 1-3 + exon 6 (neurônios sensoriais) → αCGRP (37 aa)
- Gene CALCB → βCGRP (neurônios)
CGRP e migrânea: CGRP é liberado por neurônios trigeminais durante enxaqueca → vasodilatação meníngea + inflamação dural:
- Anticorpos anti-CGRP (erenumab, fremanezumab, galcanezumab): Aprovados para prevenção de migrânea
- CGRP antagonistas (gepants — rimegepant, ubrogepant): Para crise aguda de migrânea
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Referências
- Copp DH, et al. "Evidence for calcitonin — a new hormone from the parathyroid that lowers blood calcium." *Endocrinology.* 1962;70:638–649.
- MacLean C, et al. "Systematic review of the effect of bisphosphonates on bone mineral density in osteoporosis." *Ann Intern Med.* 2008;149(3):197–211.
- PROOF Study Group. "Calcitonin-salmon (200 IU) reduces new vertebral fractures by 33% over 5 years." *Am J Med.* 2000;109(4):267–276.
- Gennari C, Nami R, Gonelli S. "Calcitonin: clinical pharmacology and therapeutic use." *BioDrugs.* 1997;7(4):348–355.
- Monfoulet LE, et al. "Central pain-relieving effects of calcitonin: new evidence from rodent studies." *Neuroendocrinology.* 2010;92(4):255–261.
- Wells G, et al. "Risk of cancer with the salmon calcitonin for osteoporosis: a systematic review." *Endocr Pract.* 2014;20(10):1063–1072.