Cálcio: A Segunda Mensagem da Célula
O Paradoxo do Ca²⁺
Por Que Ca²⁺ é Tóxico em Excesso?:
- Ca²⁺ livre intracelular normal: ~100 nM (0,0001 mM)
- Ca²⁺ extracelular: ~1.200 µM (1,2 mM) = 10.000× maior
- Este gradiente enorme = Energia potencial para sinalização
- Ca²⁺ quando entra: Ativa calmodulina, proteínas cinases, calpainase, fosfolipases → Resposta celular
- Ca²⁺ crônico elevado intracelular: Ativa caspases, fosfolipase A2, proteases → Morte celular (excitotoxicidade)
Como a Célula Mantém o Baixo Ca²⁺ Intracelular?:
- SERCA (Sarco-Endoplasmic Reticulum Ca²⁺-ATPase): Pompa Ca²⁺ do citossol para o ER (armazenamento)
- PMCA (Plasma Membrane Ca²⁺ ATPase): Expulsa Ca²⁺ para o extracelular
- NCX (Na⁺/Ca²⁺ Exchanger): Troca 3 Na⁺ (entram) por 1 Ca²⁺ (sai) — Eletrogênico, usado principalmente no coração
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Canais VGCC: Portas de Cálcio
Classificação de VGCCs:
Cav1 (L-type = Long-lasting):
- Cav1.1 (CACNA1S): Músculo Esquelético — Funciona como "sensor de voltagem" (DHPR) que detecta despolarização do sarcolema → Ativa RyR1 mecanicamente (Contração)
- Cav1.2 (CACNA1C): Coração + Músculo Liso Vascular + Neurônios → Bloqueado por Bloqueadores de Canais de Cálcio (Anlodipina, Nifedipina, Diltiazem, Verapamil) → Para Hipertensão/Angina
- Cav1.3 (CACNA1D): SA/AV Node (ritmicidade cardíaca), Cóclea (audição)
Cav2 (N,P/Q,R-type = Neuronal):
- Cav2.1 (P/Q, CACNA1A): Neurônios pré-sinápticos → Ca²⁺ → Exocitose de NT (especialmente cerebelo)
- Cav2.2 (N-type, CACNA1B): Neurônios simpáticos, DRG (nociceptores); Bloqueado por Ziconotida (conotoxina ω do caracol Conus magus) → Analgésico intratecal severo
- Cav3 (T-type, CACNA1G/H/I): Marca-passo SA, neurônios tálamo; Bloqueado por Etossuxamida → Anti-epiléptico (ausências)
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Sinalização por Ca²⁺
Calmodulina (CaM):
- Proteína de 17kDa; 4 sítios de ligação de Ca²⁺ (domínios EF-hand)
- Apo-CaM → + 4 Ca²⁺ → CaM+Ca²⁺ → Mudança conformacional → Liga e ativa:
- CaMKII (CaM Kinase II): LTP, exocitose, metabolismo - Calcineurina (PP2B): Desfosforila NFAT → NFAT nuclear → IL-2 (Ciclosporina/Tacrolimus inibem calcineurina → Imunossupressão em transplante) - eNOS (Endothelial Nitric Oxide Synthase): Mais Ca²⁺ → Mais NO → Vasodilatação - MLCK (Myosin Light Chain Kinase): Fosforila cadeia leve de miosina → Contração do músculo liso
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Homeostase do Ca²⁺ Sérico: PTH e Vitamina D
PTH (Paratormônio):
- 84 aminoácidos; secretado pela glândula paratireoide
- Secretado quando Ca²⁺ sérico cai → CaSR (Calcium-Sensing Receptor) nas paratireoides detecta → PTH secretado
- Efeitos PTH (via PTHR1 = Gs+Gq):
No Rim:
- Aumenta TRPV5/TRPV6 (Canais de Reabsorção de Ca²⁺) no Túbulo Contorcido Distal → Mais Ca²⁺ reabsorvido
- Ativa CYP27B1 (1α-Hidroxilase) → Mais Calcitriol (1,25-OH₂-D) → Mais absorção intestinal de Ca²⁺
- Inibe reabsorção de fosfato (NaPi-IIa) → Mais fosfato na urina (PTH alto = Fosfato sérico baixo)
No Osso:
- Osteoblastos têm PTHR1 → PTH → Mais RANKL + Menos OPG → Ativa Osteoclastos → Resorção óssea → Ca²⁺ liberado na circulação
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Osteoporose: RANKL/OPG
Eixo RANKL/RANK/OPG: ``` Osteoblastos/Osteócitos: PTH / Vitamina D / Estrogênio baixo / Citocinas → ↑ RANKL (TNFSF11) Estrogênio alto → ↑ OPG (TNFRSF11B = Osteoprotegerina, isca para RANKL)
RANKL + RANK (no osteoclasto precursor) → Diferenciação para Osteoclasto Maduro OPG + RANKL → Bloqueia RANK → Menos osteoclasto
Osteoclasto ativo: Resorbe osso (HCl + Catepsina K) → Erosão óssea ```
Osteoporose Pós-Menopausa:
- Menos Estrogênio → Menos OPG → Mais RANKL livre → Mais Osteoclastos → Mais resorção
Denosumab (Prolia): Anticorpo Anti-RANKL → Inibe osteoclastos; Alternativa a bisfosfonatos
Bisfosfonatos (Alendronato, Zoledronato):
- Análogos de Pirofosfato; Incorporados na hidroxiapatita do osso
- Inibem Farnesil Difosfato Sintase (FPPS) na via do Mevalonato dentro dos osteoclastos
- Menos Geranilgeranilação de Proteínas Rho → Rho não ativa → Osteoclasto perde "ruffled border" → Apoptose
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Referências
- Berridge MJ, Lipp P, Bootman MD. "The versatility and universality of calcium signalling." *Nat Rev Mol Cell Biol.* 2000;1(1):11–21.
- Bhatt DL, et al. "Calcium channel subtypes and synaptic transmission." *Physiol Rev.* 1994;74(3):641–694.
- Kronenberg HM. "PTH in the pathophysiology of bone disease." *J Clin Endocrinol Metab.* 2010;95(10):4590–4595.
- Teitelbaum SL. "Bone resorption by osteoclasts." *Science.* 2000;289(5484):1504–1508.
- Boyle WJ, Simonet WS, Lacey DL. "Osteoclast differentiation and activation." *Nature.* 2003;423(6937):337–342.
- McCormick CC. "Passive diffusion does not play a major role in the absorption of dietary calcium in normal adults." *J Nutr.* 2002;132(11):3428–3430.