Cálcio: O Mensageiro Intracelular Universal
Por Que Ca²⁺ é Tão Especial
Gradiente Eletroquímico Extremo:
- Extracelular: 1,2-2,5 mM
- Citossol em Repouso: 50-100 nM (0,05-0,1µM)
- Gradiente: ~10.000-20.000×!
- Lúmen do RE: 0,1-1 mM
Esse gradiente gigante torna o Ca²⁺ ideal como mensageiro: uma pequena abertura de canal pode causar alteração de sinal gigantesca.
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Vias de Liberação de Ca²⁺ Intracelular
Via do IP₃ (Gq-Acoplada): ``` GPCR (α₁-AR, M₁/M₃, Angiotensina AT₁, PLC Acoplados) ↓ Gq PLCβ → PIP₂ → IP₃ + DAG IP₃ → IP₃R (Canal do RE/RS) → Ca²⁺ Sai do RE → [Ca²⁺]c ↑ (0,1µM → 0,5-1µM) DAG → (±Ca²⁺) → PKC → Fosforila Alvos ```
Via Rianodina (Músculo Estriado): ``` PA → DHPR (Diidropiridina Receptor, Canal L de Ca²⁺) no T-túbulo ↓ Acoplamento Mecânico (Em Músculo Esquelético) OU Pequena entrada de Ca²⁺ (Em Músculo Cardíaco) RyR2 (Rianodina Receptor) no RS → CICR (Ca²⁺-Induced Ca²⁺ Release) ↓ Ca²⁺ massivo → TnC (Troponina C) → Troponina Complexo → Actin-Myosin Cross-Bridge → Contração ```
Reposição das Lojas Intracelulares:
- SERCA (Sarco/Endoplasmic Reticulum Ca²⁺-ATPase): 2Ca²⁺ + ATP → RE; Inibida por Tapsigargina
- SOCE (Store-Operated Ca²⁺ Entry): STIM1 detecta RE vazio → Ativa ORAI1 (Plasma Membrane Channel) → Ca²⁺ Entra
Extrusão de Ca²⁺:
- PMCA (Plasma Membrane Ca²⁺-ATPase): 1Ca²⁺/ATP; Alta Afinidade; Principal em Neurônios
- NCX (Na⁺/Ca²⁺ Exchanger): 3Na⁺ Entra / 1Ca²⁺ Sai; Dependente do Gradiente de Na⁺; Alta Capacidade; Principal no Coração
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Calmodulina: O Sensor de Ca²⁺
Calmodulina (CaM):
- 148 aa; 4 Motivos EF-Hand (Helix-Loop-Helix) → 4 Sítios de Ligação a Ca²⁺
- Kd Ca²⁺ ≈ 1-10µM → Sensor ideal da faixa de Ca²⁺ de sinalização
- Ao ligar Ca²⁺: Mudança Conformacional → Expõe Bolso Hidrofóbico → Liga Proteínas-Alvo
Principais Alvos de Ca²⁺-CaM:
| Alvo | Função | |---|---| | CaMKII | Fosforila GluR1-Ser831 (LTP), TnI/TnT, TH, AMPK | | Calcineurina (PP2B) | Desfosforila NFAT → IL-2 (Imunidade); Inibida por CsA/FK506 | | MLCK (Miosina Quinase Leve) | Fosforila MLC20 → Contração Músculo Liso → Vasoconstrição | | eNOS/nNOS | Produz NO → Vasodilatação | | PDE1 | Hidrolisa cAMP/cGMP (Feedforward) |
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Homeostase Sistêmica do Ca²⁺
Eixo PTH-VDR-FGF23:
``` Ca²⁺ Plasmático Cai: ↓ CaSR (Paratireoides) Menos Ativado ↓ PTH Secretado ↑ ↓ Rim (PTHR1/Gs): CYP27B1 ↑ → Mais Calcitriol (1,25-OH₂D₃) TRPV5 ↑ → Mais Ca²⁺ Reabsorvido no Túbulo Distal Fosfato ↓ Reabsorvido (Mais Pi Excretado) Osso (PTHR1): Osteoblastos → Mais RANKL/Menos OPG → Ativa Osteoclastos → Resorção Óssea → Ca²⁺ para Sangue
Intestino (VDR=Calcitriol): TRPV6 ↑ + Calbindina-D9k ↑ → Mais Ca²⁺ Absorvido
FGF23 (Osteócitos, quando Pi e Calcitriol Altos): Mais Pi Excretado + Inibe CYP27B1 → Menos Calcitriol (Feedback Negativo) ```
CaSR (Calcium-Sensing Receptor):
- Expresso em Paratireoides, Tireoides (Células C), Rins, Ossos
- Mutações Ativadoras: Hipocalcemia Hipercalciúria Autossômica Dominante (ADH)
- Mutações Inativadoras: Hipercalcemia Hipocalciúria Familiar (FHH)
- Calcimiméticos (Cinacalcet): Sensibiliza CaSR → Menos PTH = Tratamento Hiperparatireoidismo Secundário (IRC)
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Osteoporose e Hipocalcemia
Osteoporose:
- Desequilíbrio Remodelamento Ósseo: Osteoclastos (Resorção) > Osteoblastos (Formação)
- Pós-Menopausa: Menos Estradiol → Mais RANKL → Mais Osteoclastos
- Tratamento: Ca²⁺ 1000-1200mg/dia + VitD 800-2000UI + Bisfosfonatos (Alendronato = Inibem Osteoclastos) + Denosumab (Anti-RANKL mAb)
Manifestações de Hipocalcemia:
- Tetania: Contrações Musculares Espontâneas; Sinal de Chvostek (Percute VII → Contração Facial) + Sinal de Trousseau (Manguito → Espasmo do Carpo)
- QTc Prolongado → Arritmia Ventricular
- Convulsões Tonico-Clônicas
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Referências
- Clapham DE. "Calcium signaling." *Cell.* 2007;131(6):1047–1058.
- Bhutta BS, et al. "Calcium signaling in health and disease." *Biochem Pharmacol.* 2009;78(9):1161–1168.
- Guyton AC, Hall JE. *Textbook of Medical Physiology.* 12th ed. 2011. Chapters on Calcium/Parathyroid.
- Lieben L, Carmeliet G. "Calcium homeostasis: the control of calcium and bone." *Endocrine.* 2012;42(3):499–507.
- Bhattacharyya S, et al. "Calcium and signaling." *J Biol Chem.* 2009;284(37):24479–24483.
- Raggatt LJ, Partridge NC. "Cellular and molecular mechanisms of bone remodeling." *J Biol Chem.* 2010;285(33):25103–25108.