Subtipos de carcinoma de tireóide — biologia e tratamento por estágio
Classificação de carcinomas de tireóide: Diferenciados (DTC): carcinoma papilífero (PTC, ~85%) e folicular (FTC, ~10%). Origem folicular. Geralmente de bom prognóstico (>95% SG 10 anos em estágio I-II). Responde a radioiodo (RAI — iodo-131) quando metastático/recorrente. Anaplásico (ATC): ~2%. Dedifferenciado, extremamente agressivo (SG mediana 5 meses sem tratamento). BRAF V600E em ~50% → dabrafenibe+trametinibe em primeira/única linha (ROAR basket, coberto em C308). Medular (CMT): ~3-5%. Origem células C (parafoliculares) → produz calcitonina. 25% hereditário (MEN2A, MEN2B, FMTC) com mutação germline de RET. 75% esporádico — mutações somáticas de RET (~60%) ou RAS (~15%). Diferentemente dos outros subtipos, não capta RAI.
Fisiopatologia molecular: DTC/PTC: BRAF V600E (~60%), RAS mutações (~15%), RET/PTC rearranjos (~20%), NTRK fusions (~2%), outros. BRAF V600E: associado a PTC clássico mais agressivo, linfnode-metastático. Folicular (FTC): RAS (~40%), PAX8-PPARγ translocação (~30%). CMT: RET mutações (germline no hereditário; somático em esporádico — M918T, C634R) e raramente RAS.
Radioiodo (RAI) — quando funciona e quando não: PTC/FTC bem diferenciados: expressam NIS (Sodium-Iodide Symporter) → captam iodo radioativo → lise por β-partículas. RAI em ablação pós-tireoidectomia + terapia de doença metastática recorrente → 95% cura em estágio I-II. RAI-refratário (RAIR): doença que não capta RAI (NIS subexpresso) OU progride após ≤600 mCi de RAI OU não mostra resposta após tratamento inicial. Ocorre em ~50% dos DTC metastáticos. RAIR-DTC: VEGFRs TKI (sorafenibe, lenvatinibe).
Redifferentiation com dabrafenibe+trametinibe em BRAF V600E DTC: BRAF V600E → RAF/MEK → ERK → supressão de NIS e tireoglobulina. Inibição BRAF+MEK → restaura NIS → recaptura de RAI. Estratégia de "re-diferenciação" → tratamento com BRAF+MEK × 25-50 dias → scan RAI → se captação ≥5×: RAI 100 mCi → seguimento. Estudos piloto com ORR ~54% para restauração de captação e resposta a RAI.
DECISION e SELECT: sorafenibe e lenvatinibe em DTC refratário a RAI
Sorafenibe (DECISION, Brose et al., Lancet 2014) — sorafenibe vs. placebo em RAIR-DTC: 417 pacientes DTC localmente avançado/metastático RAI-refratário. Sorafenibe 400 mg 2×/dia vs. placebo (crossover permitido). SLP: 10,8 vs. 5,8 meses (HR 0,587; P<0,001). ORR: 12,2% vs. 0,5% (DCR 54% vs. 33%). SG: sem diferença (HR 0,88; NS — crossover extenso: 71% do braço placebo cruzou para sorafenibe). Aprovação FDA: novembro 2013 para DTC localmente avançado/metastático refratário a RAI.
Toxicidade de sorafenibe em DTC: HFSR (hand-foot skin reaction): 76%, grau 3-4: 20%. Hipocalcemia (sorafenibe inibe RET nos C cells, afeta PTH): em pacientes já hipoparatireóideos pós-tireoidectomia, pode piorar. HAS (hipertensão arterial): 40%. Diarreia: 68%.
SELECT (Schlumberger et al., NEJM 2015) — lenvatinibe vs. placebo em RAIR-DTC: 392 pacientes DTC refratário a RAI sem TKI prévio. Lenvatinibe 24 mg/dia contínuo vs. placebo. SLP: 18,3 vs. 3,6 meses (HR 0,21; P<0,001). ORR: 64,8% vs. 1,5% (CR 1,5%, PR 63,2%). DCR: 87%. SG: sem diferença (crossover). Aprovação FDA: fevereiro 2015 para DTC refratário a RAI. Impressionante: ORR de 65% em DTC refratário — um dos maiores ORR em ensaios de TKIs em tumores sólidos.
Lenvatinibe vs. sorafenibe — qual preferir em RAIR-DTC: SELECT: lenvatinibe superior em ORR (65% vs. 12%) e SLP (18 vs. 11 meses). Lenvatinibe tem mais hipertensão, proteinúria, fistulas. Sorafenibe tem mais HFSR. Lenvatinibe: dose inicial 24 mg pode ser alta — muitos necessitam redução. Sem head-to-head direto mas lenvatinibe considerado superior pela maioria das diretrizes.
Sequência RAIR-DTC (2025): 1ª linha: lenvatinibe (24 mg/dia contínuo). 2ª linha pós-lenvatinibe: sorafenibe (400 mg 2×/dia). Pós-ambos: dados muito limitados; pembrolizumabe (se MSI-H), cabozantinibe (off-label), estudos clínicos.
ZETA, EXAM e CMT: vandetanibe e cabozantinibe na doença medular
Carcinoma Medular de Tireóide (CMT) — características: CMT hereditário: NEM2A (hiperparatireoidismo + feocromocitoma + CMT), NEM2B (feocromocitoma + neuromas mucosos + Marfan-like + CMT agressivo, mutação M918T — pior). FMTC: apenas CMT. Screening genético germline de RET obrigatório em todos os CMT diagnosticados. CMT esporádico: RET somático em ~60% (principalmente M918T, C634W); RAS mutações em ~15%.
Calcitonina e CEA: marcadores séricos. CEA em ascensão = indicador de progressão.
Mutação RET no CMT: Codon 634 (C634W/F/G): grau moderado de agressividade. Codon 918 (M918T): mais agressivo — NEM2B. Presente em CMT esporádico de alta malignidade. Codon 883 (A883F): moderado.
Vandetanibe (Caprelsa®, ZD6474, AstraZeneca): Multi-TKI: RET, VEGFR1/2/3, EGFR. Dose: 300 mg/dia oral. QTc prolongamento: monitorar ECG; evitar medicações Qt-prolongadoras. Contraindicado em Qt ≥500 ms.
ZETA (Wells et al., JCO 2012, fase III) — vandetanibe vs. placebo em CMT avançado: 331 pacientes CMT localmente avançado/metastático. Vandetanibe 300 mg/dia vs. placebo. SLP: 30,5 vs. 19,3 meses (HR 0,46; P<0,001). ORR: 45% vs. 13%. SG: sem diferença (crossover). Aprovação FDA: abril 2011 para CMT avançado sintomático ou em progressão.
Cabozantinibe (Cometriq®, XL-184, Exelixis): Multi-TKI: RET, VEGFR2, MET, KIT, AXL. Dose: 140 mg/dia (CMT) — diferente da dose de CCR (60 mg).
EXAM (Elisei et al., JCO 2013, fase III) — cabozantinibe vs. placebo em CMT progressivo: 330 pacientes CMT documentado em progressão. Cabozantinibe 140 mg/dia vs. placebo. SLP: 11,2 vs. 4,0 meses (HR 0,28; P<0,001). ORR: 28% vs. 0%. SG: 26,6 vs. 21,1 meses (HR 0,85; P=0,24 — NS). Aprovação FDA: novembro 2012 para CMT progressivo. Cabozantinibe também para CMT com mutação RET M918T: SLP 15,1 vs. 4,0 meses (HR 0,15) — benefício mais expressivo no subgrupo RET M918T.
Vandetanibe vs. cabozantinibe em CMT: Ambos aprovados. Preferências: vandetanibe em CMT RAS-mutado (sem RET) ou CMT hereditário; cabozantinibe em CMT com RET M918T (especialmente NEM2B) ou pós-vandetanibe. Toxicidade: cabozantinibe causa mais HAS/HFSR; vandetanibe causa mais rash, diarreia, QTc. Dose de cabozantinibe em CMT: 140 mg é alta → redução frequente.
Selpercatinibe e pralsetinibe — inibidores RET seletivos na era moderna de CMT/DTC
Problema dos TKIs não-seletivos (vandetanibe/cabozantinibe) em CMT: Vandetanibe e cabozantinibe são multikinase → toxicidade ampla (VEGFR, MET, EGFR). RET é o alvo primário em CMT mas outros alvos são responsáveis por muita toxicidade. Necessidade de inibidores RET altamente seletivos.
Selpercatinibe (Retevmo®, LOXO-292, Eli Lilly): Inibidor seletivo de RET (e mutações gatekeeper de RET V804M/L — resistência a inibidores anteriores). Dose: 120 mg 2×/dia (<50 kg) ou 160 mg 2×/dia (≥50 kg).
LIBRETTO-001 (fase I/II, Wirth et al., NEJM 2020): RET-mutado CMT pré-tratado com vandetanibe/cabozantinibe: ORR 69%. Duração mediana de resposta: 20,3 meses. RET-mutado CMT sem TKI prévio: ORR 73%. SLP a 1 ano: 82%. RET fusão CPNPC (coberto em C301): ORR 64%. Aprovação FDA: maio 2020 para CMT RET-mutado (hereditário e esporádico) + CPNPC RET fusão + outros tumores RET fusão.
LIBRETTO-531 (fase III, Wirth et al., NEJM 2023, CMT) — selpercatinibe vs. vandetanibe/cabozantinibe 1ª linha em CMT RET-mutado: 261 pacientes CMT avançado RET-mutado sem TKI prévio. Selpercatinibe vs. vandetanibe ou cabozantinibe (escolha do investigador). SLP: 26 meses vs. 9,2 meses (HR 0,28; P<0,001). ORR: 69% vs. 38%. Aprovação FDA: outubro 2023 para CMT RET-mutado 1ª linha.
Pralsetinibe (Gavreto®, BLU-667, Blueprint Medicines/Roche): Segundo inibidor seletivo de RET. Dose: 400 mg/dia oral. ARROW (fase I/II, Gainor et al., NEJM 2020): CMT RET-mutado pós-vandetanibe/cabozantinibe: ORR 60%. Sem TKI prévio: ORR 71%. CPNPC RET fusão: ORR 72%. Aprovação FDA: setembro 2020 para CPNPC RET fusão + CMT RET-mutado.
Selpercatinibe vs. pralsetinibe em CMT: Sem head-to-head. LIBRETTO-531 é o único estudo de fase III vs. padrão em CMT → selpercatinibe tem dado de fase III mais forte. Ambos aprovados. Pralsetinibe pode ter mais atividade em mutações RET V804L. Diferença de doses (selper 2×/dia, prals 1×/dia).
Sequência em CMT RET-mutado (2025): 1ª linha: selpercatinibe (LIBRETTO-531) — padrão atual. 2ª linha pós-selpercatinibe: pralsetinibe (possível atividade diferencial em mutações resistência), vandetanibe ou cabozantinibe (se não usados), estudo clínico. CMT RAS-mutado (sem RET): vandetanibe ou cabozantinibe.