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← Blog·Oncologia de Precisão20 de junho de 2026

Cabozantinibe, Axitinibe e Sunitinibe: Anti-VEGFR em Carcinoma de Células Renais — METEOR, CABOSUN, e a Era Combinada

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BioPeptídeos Editorial
Equipe Peptídeos Bio
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VHL e a via HIF/VEGF no carcinoma de células renais

Von Hippel-Lindau (VHL) — o supressor tumoral central do CCR: VHL é um gene supressor tumoral localizado no 3p25. Mutações bialélicas em VHL (deleção, mutação nonsense) ocorrem em >80% dos ccCCR (células claras). Síndrome de VHL germinal (doença autossômica dominante): hemangioblastomas, cistos renais, feocromocitoma.

Função normal de VHL: A proteína pVHL é parte do complexo E3 ubiquitina ligase (pVHL-Elongin B/C-Cullin-2). Quando O₂ está normal: prolil hidroxilases (PHD) hidroxilam HIF-1α e HIF-2α → pVHL reconhece HIF hidroxilado → poliubiquitinação → degradação proteossomal.

Consequência da perda de VHL: Sem pVHL funcional: HIF-1α e HIF-2α NÃO são degradados → acúmulo nuclear → ativação de >100 genes respondedores à hipóxia:

  • VEGF (A, B, C, D): angiogênese tumoral
  • PDGF: proliferação de pericitos
  • TGF-α: crescimento celular via EGFR
  • Glut-1/3: uso anaeróbico de glicose
  • CAIX (anidrase carbônica IX): acidificação
  • EPO: eritropoietina (causa policitemia em pacientes com VHL)

O ccCCR é um dos tumores sólidos mais vascularizados — daí a sensibilidade histórica a anti-angiogênicos (VEGFR-TKI) antes da era imunológica.

Por que imunoterapia funciona em CCR: CCR tem alta mutacional burden relativa a outros tumores e microambiente imune ativo. Checkpoint imune (PD-1/CTLA-4) é eficaz porque o ccCCR tem células T infiltrantes significativas.

Sunitinibe, pazopanibe e a era VEGFR-TKI em CCR

Sunitinibe (Sutent®): Multi-quinase inibidor: VEGFR1/2/3, PDGFR-α/β, c-KIT, FLT3. Dose: 50 mg QD 4 semanas on/2 off (4/2 ciclo). Aprovado 2006 para ccCCR de primeira linha.

Estudo pivotal (Motzer et al., NEJM 2007): sunitinibe vs. interferon-α. SLP: 11 vs. 5 meses (HR 0,42; P<0,001). SG: 26 vs. 22 meses (NS — cruzamento). ORR: 31% vs. 6%. Tornou-se o padrão de primeira linha por anos.

Pazopanibe (Votrient®): VEGFR1/2/3, PDGFR, c-KIT. Dose: 800 mg QD contínuo. COMPARZ: pazopanibe não-inferior a sunitinibe em SLP. Perfil de toxicidade diferente: mais hepatotoxicidade (ALT elevação frequente) mas menos fadiga e mucosite. Não superior.

Axitinibe (Inlyta®): Seletivo para VEGFR1/2/3 com alta potência. Aprovado 2012 como segunda linha (AXIS trial: axitinibe vs. sorafenibe em pós-sunitinibe; SLP: 6,7 vs. 4,7 meses). Tornou-se parceiro preferido de imunoterapia (axitinibe+pembrolizumabe — KEYNOTE-426).

Toxicidades comuns de VEGFR-TKI:

  • Hipertensão (30-80%): marcador de eficácia paradoxalmente. Controlar com IECA/BCC/tiazida.
  • Diarreia: 50-60%; loperamida
  • Fadiga: 50-60%
  • Hipotireoidismo: 30-50% com sunitinibe (VEGFR em tireoide → atrofia)
  • Síndrome mão-pé (PPE): eritema/calo em palmas e solas; hidratante, redução de dose
  • Hepatotoxicidade: mais no pazopanibe; AST/ALT elevados
  • Sangramento: VEGF-dependente; raramente grave

Cabozantinibe: VEGFR2+MET+AXL e o diferencial oncológico

Cabozantinibe (Cabometyx®) — o TKI mais amplo: Além de VEGFR1/2/3, cabozantinibe também inibe:

  • MET (c-Met): amplificação de MET é um mecanismo de resistência a anti-VEGFR; cabozantinibe inibe MET → supera essa resistência
  • AXL: receptor tirosina quinase que media EMT, resistência, imunossupressão; cabozantinibe é um dos únicos TKIs com AXL eficaz
  • RET: fusões de RET (CCR papilífero)
  • TYRO3, MERTK: família TAM (relacionados a imunossupressão via fosfatidilserina)

Mecanismo diferencial: MET e AXL são expressivamente upregulados como mecanismos de escape ao bloqueio de VEGFR — especialmente após progressão em sunitinibe/pazopanibe. Cabozantinibe inibe esses mecanismos de escape → eficaz mesmo em pós-VEGFR.

METEOR (Choueiri et al., NEJM 2015) — fase III, CCR segunda linha: 658 pacientes com ccCCR que progressiram após VEGFR-TKI. Cabozantinibe 60 mg QD vs. everolimo (mTOR-i). SLP: 7,4 vs. 3,8 meses (HR 0,58; P<0,001). SG: 21,4 vs. 16,5 meses (HR 0,66; P=0,00026). ORR: 17% vs. 3%.

Aprovação FDA: abril 2016 para CCR segunda linha. Padrão em segunda linha pós-VEGFR-TKI.

CABOSUN (Choueiri et al., JCO 2017) — fase II, CCR primeira linha intermediário/alto risco: 157 pacientes com ccCCR de risco intermediário/alto (IMDC). Cabozantinibe vs. sunitinibe. SLP: 8,2 vs. 5,6 meses (HR 0,66; P=0,012). ORR: 33% vs. 12%.

Aprovação FDA: 2017 para primeira linha intermediário/alto risco (antes dos combos com IO).

CheckMate 9ER e KEYNOTE-426: combos IO+TKI que transformaram a primeira linha

A era dos combos IO+anti-VEGFR: Checkmate 214 (nivolumabe+ipilimumabe) estabeleceu duplo checkpoint em primeira linha de risco intermediário/alto — mas para baixo risco, as IO combos tinham desafios. A combinação IO+VEGFR-TKI tem sinergia: TKI reduz imunossupressão mediada por VEGF; IO desbloqueio checkpoint.

KEYNOTE-426 (Rini et al., NEJM 2019) — axitinibe+pembrolizumabe vs. sunitinibe: 861 pacientes com ccCCR avançado não-tratados (qualquer risco IMDC). Axitinibe+pembrolizumabe vs. sunitinibe. SLP: 15,1 vs. 11,1 meses (HR 0,69; P<0,001). SG: 45,7 vs. 40,1 meses (HR 0,73; P<0,001). ORR: 59,3% vs. 35,7%.

Aprovação FDA: abril 2019 — axitinibe+pembrolizumabe para ccCCR avançado primeira linha qualquer risco. Tornou-se o combo de referência por simplicidade e aprovação ampla.

CheckMate 9ER (Choueiri et al., NEJM 2021) — nivolumabe+cabozantinibe vs. sunitinibe: 651 pacientes com ccCCR não-tratados. Nivolumabe+cabozantinibe vs. sunitinibe. SLP: 16,6 vs. 8,3 meses (HR 0,51; P<0,001). SG: 37,7 vs. 34,3 meses (HR 0,70; P=0,001). ORR: 55,7% vs. 27,1%.

Aprovação FDA: janeiro 2021. SLP mais longa vs. axitinibe+pembrolizumabe (numericamente) — mas sem comparação direta.

CLEAR/KEYNOTE-581 (Motzer et al., NEJM 2021) — lenvatinibe+pembrolizumabe vs. sunitinibe: 1.069 pacientes. SLP: 23,9 vs. 9,2 meses (HR 0,39; P<0,001). A maior SLP em CCR metastático. SG: 53,7 vs. 46,2 meses. FDA 2021.

Escolha entre combos: Nenhum estudo cabeça-a-cabeça. Na prática: risco baixo IMDC → considerar nivolumabe+ipilimumabe (CheckMate 214) ou sunitinibe; intermediário/alto → IO+TKI. Lenvatinibe+pembro tem maior SLP mas mais toxicidade.

Sequenciamento e manejo de toxicidades em CCR

Sequenciamento atual (após primeira linha IO+TKI): Após progressão em axitinibe+pembrolizumabe ou nivolumabe+cabozantinibe:

  • Cabozantinibe (se não usou como 1ª linha): opção principal pós-IO+axitinibe
  • Axitinibe (se não usou): opção pós-IO+cabozantinibe
  • Nivolumabe mono: aprovado em segunda linha (CheckMate 025) se não usou IO
  • Everolimo: everolimus (mTOR-i) como opção posterior (RECORD-1)
  • Tivozanibe: TKI mais seletivo para VEGFR, menor toxicidade não-alvo (TIVO-3)
  • Belzutifan (HIF-2α inhibitor): LITESPARK-005 — inibição direta do HIF-2α (alvo a montante de VEGF) em ccCCR pós-VEGFR+IO; aprovado 2023

Belzutifan — mecanismo revolucionário: Belzutifan (Welireg®) inibe diretamente HIF-2α — a proteína que é acumulada pela perda de VHL. Inibindo HIF-2α, bloqueia-se a transcrição de VEGF sem inibir VEGFR (abordagem mais upstream). Aprovado para CCR VHL-disease (hereditário) e em ccCCR pós-tratado.

Toxicidades de cabozantinibe (Cabometyx): Síndrome mão-pé: 50%. Hipertensão: 37%. Diarreia: 73%. Náusea: 50%. Elevação de AST/ALT: 20%. Tromboembolismo: 7-10% (monitorar, profilaxia se alto risco). Dose inicial 60 mg QD; redução a 40 ou 20 mg se intolerável.

Hipertensão com TKIs: Hipertensão é quase universal (30-80%). Paradoxalmente, hipertensão grau 2-3 pode ser marcador de melhor resposta ao TKI (mais inibição de VEGFR = mais PA = mais eficácia). Tratar agressivamente: IECA (lisinopril), anlodipino, ou betabloqueador. Não suspender o TKI por HAS — tratar a PA.

Aviso Editorial

Este artigo tem caráter exclusivamente informativo e educacional, produzido pela equipe editorial da Peptídeos Bio com base em evidências científicas disponíveis até a data de publicação. Não constitui conselho médico, diagnóstico ou prescrição terapêutica. Peptídeos de pesquisa não possuem aprovação regulatória da ANVISA para uso clínico. Consulte sempre um profissional de saúde qualificado antes de iniciar qualquer protocolo. Leia o aviso médico completo.

Perguntas Frequentes

O câncer de rim (CCR) ainda é tratado com quimioterapia?+

Praticamente não — carcinoma de células renais de células claras é notoriamente resistente à quimioterapia convencional. Os tratamentos padrão desde 2006 são inibidores de VEGFR (sunitinibe, cabozantinibe, axitinibe) e imunoterapia (nivolumabe, pembrolizumabe). Hoje, a primeira linha padrão é uma combinação de imunoterapia + anti-VEGFR (como axitinibe+pembrolizumabe ou nivolumabe+cabozantinibe). A quimioterapia raramente é usada em CCR.

Por que o câncer de rim metastático responde tão bem a cabozantinibe?+

Porque cabozantinibe tem um alcance mais amplo que outros anti-VEGFR. Além de bloquear VEGFR (que é o principal impulsionador de vasos no CCR por conta da perda de VHL), ele também bloqueia MET e AXL — dois receptores que os tumores de CCR 'ligam' para escapar quando o VEGFR é bloqueado. É como tapear dois furos adicionais. Isso explica por que cabozantinibe funciona mesmo após falha de outros TKIs (como sunitinibe), onde MET e AXL já foram upregulados como mecanismo de resistência.

Qual é a diferença entre cabozantinibe e sunitinibe no CCR?+

Ambos bloqueiam VEGFR, mas cabozantinibe também bloqueia MET e AXL — o que o torna mais eficaz especialmente em segunda linha (após progressão em sunitinibe) e em pacientes de risco alto. Em primeira linha de risco intermediário/alto, o estudo CABOSUN mostrou que cabozantinibe é superior ao sunitinibe (SLP 8,2 vs. 5,6 meses). Em toxicidade, sunitinibe causa mais hipotireoidismo e fadiga; cabozantinibe causa mais síndrome mão-pé e diarreia. A escolha depende do perfil do paciente e da linha de tratamento.

Preciso suspender cabozantinibe antes de cirurgia?+

Sim — como todos os anti-VEGFR, cabozantinibe compromete a cicatrização por inibir VEGF (necessário para formação de novos vasos na ferida). A recomendação é suspender cabozantinibe pelo menos 28 dias antes de cirurgia eletiva e não reiniciar antes de cicatrização adequada (geralmente 2-4 semanas pós-cirurgia). Em emergências, o risco de comprometimento da cicatrização deve ser discutido. Informe o cirurgião que você usa cabozantinibe.

Belzutifan é um novo tipo de tratamento diferente dos outros?+

Sim — belzutifan é o primeiro inibidor de HIF-2α aprovado, atuando antes de todos os outros tratamentos na cascata. No CCR, a perda de VHL → acúmulo de HIF-2α → produção de VEGF, PDGF e outros. Sunitinibe/cabozantinibe bloqueiam o receptor de VEGF depois que o VEGF já foi produzido; belzutifan vai mais acima e impede a produção de VEGF desde a origem. É aprovado no CCR de doença VHL hereditária e em CCR tratado (pós-VEGFR e pós-IO). Causa anemia (por suprimir EPO, que também é regulado por HIF-2α) como toxicidade principal.

Referências Científicas

  1. . , .
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Ver Metodologia Editorial para critérios de seleção e classificação das evidências. Ver Política Editorial para padrões de qualidade.

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