Bremelanotide (PT-141): O Peptídeo Melanocortínico para Disfunção Sexual em Homens e Mulheres

O Que é PT-141 / Bremelanotide

Do Bronzeamento à Libido

PT-141 (Peptide Tanning 141) — a história começa com uma molécula inesperada:

Melanotan I (MT-I) = análogo sintético de α-MSH (Melanocyte-Stimulating Hormone):

• Desenvolvido na Universidade do Arizona nos anos 1980s para bronzeamento sem sol (ativa MC1R nos melanócitos → mais melanina)
• Efeito colateral curioso em pesquisa animal: Ereções espontâneas e comportamento sexual aumentado

Melanotan II (MT-II) = análogo cíclico de 7 aa, mais potente:

• Mais efeito em MC4R cerebral (vs. MC1R periférico)
• Ereções e desejo sexual muito marcantes em modelos animais e humanos
• Mas: Menos seletivo → ereções não-solicitadas em voluntários masculinos, náusea intensa

PT-141/Bremelanotide = derivado do Melanotan II sem o grupo amida no C-terminal → menos potente em MC1R (menos bronzeamento) mas seletivo para função sexual:

• Fórmula: Ac-Nle-c[Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-OH
• Palatin Technologies desenvolveu para HSDD
• FDA aprovado 2019: Vyleesi® (bremelanotide 1,75mg SC) para HSDD em mulheres pré-menopausa

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Receptores de Melanocortina

O Sistema MC

Receptores de Melanocortina (MC1R-MC5R) — familia GPCR:

• MC1R: Melanócitos (pigmentação, bronzeamento)
• MC2R: Adrenal (ACTH → cortisol)
• MC3R: Hipotálamo, sistema límbico (balanço energético, função sexual, anti-inflamatório)
• MC4R: Hipotálamo, córtex, tronco cerebral (desejo sexual, regulação energética, ereção)
• MC5R: Glândulas exócrinas

MC4R no hipotálamo = mecanismo central do PT-141:

• Localizado no Núcleo Paraventricular (PVN)
• Ativação de MC4R → síntese de oxitocina e dopamina no PVN
• Dopaminérgico e oxi-tocinérgico → ativação de circuitos do desejo sexual

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Diferença do Viagra/Cialis: Central vs. Periférico

O Paradigma da Função Sexual

PDE-5 inibidores (Sildenafil/Tadalafil):

• Mecanismo: Inibem PDE-5 → mais cGMP → mais NO → vasodilatação → fluxo sanguíneo → ereção/lubrificação
• Local de ação: Periférico (vasos penianos e clitoridiano)
• Limitações: Não funcionam se não há desejo sexual (libido); não ajudam em anorgasmia; requerem estimulação sexual

PT-141 / Bremelanotide:

• Mecanismo: Ativa MC3R/MC4R no hipotálamo → dopamina + oxitocina → desejo sexual ativado centralmente
• Local de ação: Central (sistema nervoso)
• Complementar ao Viagra: Não são competitivos; podem ser usados juntos
• PT-141 funciona mesmo sem estimulação prévia (ativa desejo = libido central)

Quando PT-141 é indicado (em vez de PDE-5i):

• Mulheres: HSDD (low libido — Viagra não funciona em mulheres com falta de desejo)
• Homens: DE com componente psicogênico + baixa libido
• Homens: DE não-responsiva a PDE-5i (componente neurológico)

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Dados Clínicos

Mulheres: HSDD

Dois ensaios Fase 3 pivotais para FDA (RECONNECT trials):

• RECONNECT-1 (Simon JA et al., *Obstet Gynecol*, 2019): 612 mulheres pré-menopausa com HSDD
• RECONNECT-2: Resultado similar

Desfechos co-primários:

1. Desejo sexual satisfatório (SSEs): PT-141 +0,5 eventos/mês vs. +0,2 com placebo (p < 0,001)
2. Sofrimento por baixo desejo (FSDS-DAO): PT-141 −11,4 pontos vs. −8,0 placebo (p < 0,001)

Aprovação: FDA 23/06/2019 — Vyleesi® (bremelanotide 1,75mg SC nasal ou subcutâneo)

Homens: Disfunção Erétil

**Estudo Fase 2 (Diamond LE et al., *J Sex Med*, 2004)**:

• 32 homens com DE psicogênica ou orgânica
• PT-141 (intranasal, doses 4-20mg): Ereção significativamente melhor vs. placebo
• 10mg intranasal: 89% dos homens responderam (vs. 33% placebo)

DE não-responsiva ao sildenafil:

• PT-141 como adjuvante em homens que não respondem a PDE-5i
• Caso: Sem resposta a sildenafil 100mg → PT-141 1,75mg SC adicionado → ereção satisfatória

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Efeitos Adversos

O Que Esperar

Mais comuns (> 10% dos pacientes):

• Náusea: 40% das usuárias no programa RECONNECT (principal causa de descontinuação)
• Flush (calor facial/cervical): 20-40%
• Cefaleia: 11-12%

Hiperpigmentação:

• MC1R também é ativado levemente pelo PT-141 → mais melanina nas áreas expostas ao sol
• Hiperpigmentação focal (manchas escuras) em algumas usuárias
• Contraindicado em mulheres com risco de melanoma ou alta exposição solar

Hipertensão transitória:

• Bremelanotide eleva PA em ~2 mmHg por ~12h
• Contraindicado em HAS não controlada e doenças CV

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Protocolo de Uso

Via Subcutânea (Vyleesi)

• Dose: 1,75mg SC no abdômen ou coxa
• Tempo antes da atividade sexual: 45-60 minutos antes
• Máximo: 1 dose/24h + máximo 8 doses/mês
• Armazenamento: Geladeira (2-8°C) ou temperatura ambiente por até 30 dias

Via Subcutânea off-label (pesquisa)

• Doses testadas: 0,3-1mg SC (menores → menos náusea)
• 30-60 min antes de atividade sexual
• Alguns protocolos usam 0,3-0,5mg para explorar menor dose eficaz com menor efeito de náusea

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Referências

1. Simon JA, et al. "Bremelanotide for Female Sexual Dysfunctions in Premenopausal Women." *Obstet Gynecol.* 2019;134(5):899–908.
2. Diamond LE, et al. "A double-blind, placebo-controlled evaluation of the safety, pharmacokinetic properties and pharmacodynamic effects of intranasal PT-141." *J Sex Med.* 2004;1(1):47–54.
3. Pfaus JG, et al. "The role of melanocortins and oxytocin in the sexual behavior of males and females." *Pharmacol Biochem Behav.* 2009;92(4):653–661.
4. Rask-Andersen M, et al. "The melanocortin receptor system in neuropsychiatric disorders." *Prog Neurobiol.* 2019;180:101630.
5. Molinoff PB, et al. "PT-141: a melanocortin agonist for the treatment of sexual dysfunction." *Ann N Y Acad Sci.* 2003;994:96–102.
6. FDA. "VYLEESI (bremelanotide) product labeling." *NDA 210557.* 2019.