Disfunção Sexual: Uma Necessidade Médica Não Atendida
A disfunção sexual afeta homens e mulheres, mas o número de tratamentos aprovados para mulheres é muito inferior:
Mulheres com disfunção sexual:
- HSDD (Hypoactive Sexual Desire Disorder — Transtorno do Desejo Sexual Hipoativo): A disfunção sexual feminina mais comum — afeta 10–15% das mulheres, com pico na pré-menopausa (30–44 anos)
- FSD (Female Sexual Dysfunction): Umbrella term incluindo HSDD, anorgasmia, dor na relação (dispareunia), excitação insuficiente
Tratamentos aprovados para mulheres antes de 2019:
- Apenas a Flibanserin (Addyi®, 2015) — agonista/antagonista de serotonina — com eficácia modesta e muitas restrições (sem álcool)
PT-141/Bremelanotida (Vyleesi®): Aprovado pela FDA em junho de 2019 como o primeiro tratamento hormonal intraneuronal para HSDD pré-menopausal.
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O Que É a Bremelanotida
A Bremelanotida (PT-141) é um heptapeptídeo (estrutura cíclica: Ac-Nle-c[Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-OH) derivado do α-MSH (alfa-Melanocyte Stimulating Hormone), que por sua vez é derivado do POMC (Proopiomelanocortin).
Desenvolvimento:
- PT-141 foi desenvolvido pela Palatin Technologies como análogo do α-MSH para estudo de bronzeamento sem UV (similar ao Melanotan II)
- Efeito inesperado: Voluntários no trial de bronzeamento relataram excitação sexual espontânea
- Palatin redireciona o desenvolvimento para função sexual
A Família Melanocortina
O sistema melanocortina inclui 5 receptores (MC1R a MC5R):
- MC1R: Melanócitos — bronzeamento (alvo do Melanotan II)
- MC3R e MC4R: Hipotálamo/SNC — regulação de peso, apetite, função sexual
- MC2R: Adrenal — resposta ao ACTH
- MC5R: Glândulas exócrinas
PT-141 é agonista preferencial de MC4R:
- MC4R no hipotálamo (núcleo paraventricular — NPV) → ativação de vias dopaminérgicas e oxitocérgicas → excitação sexual central
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Mecanismo de Ação: Central, Não Periférico
A Diferença Fundamental
Sildenafil/Tadalafil (Viagra/Cialis) — mecanismo vascular/periférico:
- Inibem PDE5 → mais cGMP → relaxamento da musculatura lisa cavernosa → ereção
- Funcionam na presença de estimulação sexual (respondem ao desejo) → melhoram o fluxo sanguíneo, mas NÃO criam o desejo
PT-141 — mecanismo central/neurológico:
- MC4R hipotalâmico → dopamina + oxitocina → CRIA o desejo/excitação de dentro para fora
- Sem estimulação sexual necessária para iniciar a resposta
- Para mulheres: Faz sentido porque HSDD é um transtorno de *desejo*, não de excitação fisiológica
Circuito Neurológico
MC4R (NPV hipotalâmico) → ativação de neurônios oxitocérgicos (PVN → neurohipófise) + neurônios dopaminérgicos (VTA → córtex/límbico) → efeito central:
- Oxitocina: Pró-social, intimidade, excitação
- Dopamina: Motivação, recompensa, desejo
- Em neurônios espinais (T10–L2): MC4R → mais resposta genital autonômica (vasodilatação/lubrificação)
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Evidências Clínicas: Trials RECONNECT
Os ensaios clínicos pivotais foram os RECONNECT trials (duas fases III):
RECONNECT 1 e 2 (Clayton AH, et al., 2017, NEJM):
- n=1.247 mulheres pré-menopausais com HSDD (critérios DSM-5)
- Bremelanotida 1,75 mg SC autoadministrada (autoinjector, SN, região abdominal) quando necessário — máx. 1 vez/24h
- Comparador: Placebo idêntico
Endpoints primários ao final de 24 semanas:
- Desejo sexual (Female Sexual Function Index — FSFI subscale): Melhora de +0,35 pontos (Bremelanotida) vs. +0,22 (placebo), diferença de +0,13 (p<0,001)
- Sofrimento relacionado à disfunção sexual (FSDS-DAO Item 13): Redução de –0,28 (Bremelanotida) vs. –0,17 (placebo), diferença de –0,11 (p<0,001)
Contexto dos endpoints: As diferenças são estatisticamente significativas mas clinicamente modestas — cerca de 25% de mulheres no grupo ativo relataram melhora "muito significativa" vs. 17% no placebo.
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PT-141 em Homens: Uso Off-Label
PT-141 foi originalmente estudado também em homens:
Diamond LE et al. (2004, Int J Impot Res):
- n=48 homens com DE psicogênica ou mista
- PT-141 4, 6 ou 8 mg intranasalmente
- Ereções espontâneas em 72% dos homens (sem estimulação sexual visual): Demonstrando ação central
- Náusea: O principal efeito adverso (especialmente com doses >6 mg intranasal)
Combinação PT-141 + Sildenafil: Alguns homens com DE psicogênica + disfunção vascular respondem melhor à combinação — PT-141 cria o desejo/excitação central; sildenafil facilita a ereção periférica.
Uso em homens atualmente: Off-label (FDA aprovou apenas para mulheres). Alguns médicos de medicina sexual prescrevem o autoinjector para homens com DE psicogênica não responsiva a PDE5-i.
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Efeitos Adversos e Contraindicações
Principais Efeitos Adversos (do Trial RECONNECT)
- Náusea: 40% dos usuários (vs. 1% placebo) — o mais limitante
- Manejo: Antiemético oral 30 min antes da injeção; evitar refeições pesadas 2h antes
- Flushing (rubor): 20% — transitório, 10–15 min
- Cefaleia: 11%
- Hiperpigmentação cutânea: Com uso repetido (efeito de MC1R — igual ao Melanotan)
Contraindicações
- Doença cardiovascular grave (pode elevar PA transitoriamente)
- Uso de medicações anti-hipertensivas (aditivo)
- Gravidez (dados insuficientes)
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Protocolo de Uso
Vyleesi® (Aprovado)
- 1,75 mg SC autoinjector, na região abdominal
- 45 minutos antes da atividade sexual antecipada
- Máximo: 1 dose/24h e 1 dose/mês (FDA — recomendação de rótulo para evitar hiperpigmentação)
PT-141 (Farmácia de Manipulação — Off-Label)
- Dose mais usada: 1–2 mg SC (para minimizar náuseas, começar com 1 mg)
- Via intranasal (em spray): 4–6 mg (biodisponibilidade mais baixa que SC)
- Timing: 30–60 min antes
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PT-141 vs. Melanotan II: Diferença Fundamental
O Melanotan II é estruturalmente similar ao PT-141 mas com diferenças críticas:
- Melanotan II: Agonista não-seletivo de MC1R, MC3R, MC4R, MC5R → mais bronzeamento + mais náuseas + mais efeitos sexuais
- PT-141: Mais seletivo para MC3R/MC4R (menos MC1R) → menos bronzeamento, menos náusea, mais foco sexual
Segurança: Melanotan II NÃO tem dados de segurança longos em humanos e NÃO é aprovado. PT-141/Bremelanotida tem aprovação FDA (Vyleesi®) com dados de trials.
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Referências
- Clayton AH, et al. "Bremelanotide for female sexual dysfunction: two randomized phase 3 trials." *Obstet Gynecol.* 2016;128(6):1229–1237.
- Diamond LE, et al. "A double-blind, placebo-controlled evaluation of the safety, pharmacokinetic properties and pharmacodynamic effects of intranasal PT-141, a melanocortin receptor agonist." *Int J Impot Res.* 2004;16(1):51–59.
- Molinoff PB, et al. "PT-141: a melanocortin agonist for the treatment of sexual dysfunction." *Ann N Y Acad Sci.* 2003;994:96–102.
- Simon JA, et al. "Bremelanotide for premenopausal women with hypoactive sexual desire disorder." *Menopause.* 2019;26(7):767–775.
- Hadley ME. "Melanocortins and the regulation of sexual function." *Biochim Biophys Acta.* 2005;1734(3):279–289.