Bradicinina: O Peptídeo que Faz Tudo Dói
Em 1949, Rocha e Silva e colaboradores no Brasil descobriram que incubação de plasma com veneno de cobra (Bothrops jararaca) gerava uma substância que contraía lentamente o útero de rato (ao contrário da histamina, que age imediatamente). Chamaram de bradicinina — do grego *bradys* (lento) + *kinein* (mover).
A descoberta brasileira foi fundamental para a farmacologia cardiovascular: os mesmos peptídeos de bradicinina potenciadores no veneno de cobra levaram ao desenvolvimento dos IECAs (captopril) — os anti-hipertensivos que salvaram milhões de vidas.
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O Sistema Calicreína-Cinina
Cininas = família de peptídeos vasoativos gerados enzimaticamente de kininogênios:
Precursores: Cininogênios (Kininogens)
HMWK (High Molecular Weight Kininogen — Cininogênio de Alto Peso Molecular):
- Cofator do sistema de contato (Fator XII → Fator XIa → calicreína plasmática)
- Substrato para calicreína plasmática → libera bradicinina (9 aa)
LMWK (Low Molecular Weight Kininogen):
- Substrato para calicreína tecidual/glandular → libera Lys-bradicinina (calidina — 10 aa, com Lys extra no N-terminal)
Calicreínas: As Enzimas que Geram Cininas
Calicreína Plasmática (Factor XIIa → Pré-calicreína → Calicreína):
- Gerada na fase de contato da coagulação
- Cliva HMWK → bradicinina
- Em superfícies carregadas negativamente (colágeno, vidro, superfícies bacterianas)
Calicreínas Teciduais (glandulares — KLK1):
- Expressas em: Rins, pâncreas, glândulas salivares, intestino
- Cliva LMWK → calidina (Lys-bradicinina)
- Calidina pode ser convertida para bradicinina por aminopeptidase
Bradicinina e Calidina (Lys-Bradicinina)
| Molécula | Estrutura | Gerada por | |---------|----------|-----------| | Bradicinina | Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg | Calicreína plasmática + HMWK | | Calidina (Lys-BK) | Lys-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg | Calicreína tecidual + LMWK | | Des-Arg9-BK | Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe | Carboxipeptidase B de BK | | Des-Arg10-calidina | Lys-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe | Carboxipeptidase de calidina |
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Receptores B1 e B2: Dois Perfis Inflamatórios
Receptor B2 (constitutivo):
- Alta afinidade para bradicinina e calidina
- Localização: Vasos sanguíneos (células endoteliais + músculo liso), rins, nervos sensoriais (Aδ e C), pulmão
- Sinalização: Gαq → PLC → IP3 → Ca2+ → eNOS (NO) + COX → PGI2 + PGE2
- Efeitos: Vasodilatação imediata, extravasamento vascular, dor aguda, broncoconstrição
Receptor B1 (induzível — "inflamatório"):
- Alta afinidade para Des-Arg-cininas (metabólitos de bradicinina)
- QUASE AUSENTE em tecidos normais → fortemente upregulado por: IL-1β, TNF-α, LPS (bacteriana), trauma
- Gαq + Gαi → Ca2+ + menos AMPc
- Efeitos: Dor crônica inflamatória, extravasamento vascular persistente, hiperalgesia
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Bradicinina e IECAs: A Conexão Crucial
Um dos efeitos menos conhecidos dos IECAs é o acúmulo de bradicinina:
ACE tem dois substratos principais:
- Ang I → Ang II (a via de hipertensão)
- Bradicinina → fragmentos inativos (BK 1-5 + BK 1-7)
Com IECA (captopril, enalapril, lisinopril):
- Menos Ang II (objetivo terapêutico) → anti-hipertensivo + cardioprotetor
- Menos degradação de bradicinina → BK acumula
Bradicinina acumulada → 2 efeitos:
- Benéfico: Mais NO + PGI2 via B2R → vasodilatação adicional + anti-trombótico + cardioprotetor
- Adverso: BK em vias aéreas → B2R → tosse seca e persistente (em 10–15% dos usuários de IECA, mais em asiáticos ~30%)
- Raro mas grave: BK excessiva no tecido subcutâneo/mucosas → angioedema (lábios, língua, laringe — potencialmente fatal)
Por que BRAs não causam tosse?:
- BRAs bloqueiam AT1R mas não inibem ACE → ACE continua degradando bradicinina normalmente → sem acúmulo de BK → sem tosse
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Angioedema Hereditário (HAE): Bradicinina Excessiva
O Angioedema Hereditário (HAE — Hereditary Angioedema) é uma doença genética rara mas potencialmente fatal:
Mecanismo
- Mutação de perda de função em SERPING1 (gene do C1-Inibidor/C1-INH)
- C1-INH normalmente inibe calicreína plasmática + Fator XIIa + C1s/C1r do complemento
- Sem C1-INH: Calicreína ativa livremente → HMWK → mais bradicinina → episódios agudos de angioedema
Tipos:
- Tipo I (85%): Menos proteína C1-INH (quantitativo — C1-INH antígeno e funcional ambos baixos)
- Tipo II (15%): C1-INH disfuncional (antígeno normal, funcional baixo)
- Tipo III (estrogênio-dependente): Mutação em Fator XII → mais ativação de calicreína (especialmente com estrogênio — piora em mulheres com pílula ou gravidez)
Manifestações de HAE
Episódios agudos de angioedema (sem urticária — diferente de angioedema alérgico/histamínico):
- Cutâneo: Edema subcutâneo (extremidades, face, genitais) — não pruriginoso
- GI: Edema da mucosa intestinal → cólica, náusea, vômito — frequentemente diagnosticado erroneamente como abdome agudo
- Laríngeo: Mais perigoso → obstrução de via aérea → morte em 25–40% das crises laríngeas não tratadas
Tratamento de HAE
Crise aguda:
- Icatibanto (Firazyr®): Antagonista sintético de B2R (estrutura similar à bradicinina mas bloqueia o receptor) — SC 30 mg/dose → melhora em 30–60 min
- C1-INH concentrado (Berinert®, Cinryze®): Derivado plasmático ou recombinante → repõe C1-INH → calicreína inibida → menos bradicinina
- Ecallantide (Kalbitor®, EUA): Inibidor de calicreína plasmática → menos bradicinina gerada
Profilaxia a longo prazo:
- C1-INH concentrado IV a cada 3-4 dias
- Lanadelumab (Takhzyro®): Anticorpo monoclonal anti-calicreína plasmática → SC a cada 2-4 semanas — reduz crises em 87%
- Danazol (andrógeno atenuado) — histórico mas com muitos efeitos adversos
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Referências
- Rocha e Silva M, et al. "Bradykinin, a hypotensive and smooth muscle stimulating factor released from plasma globulin by snake venoms and by trypsin." *Am J Physiol.* 1949;156(2):261–273.
- Kaplan AP, Joseph K. "The bradykinin-forming cascade and its role in hereditary angioedema." *Ann Allergy Asthma Immunol.* 2010;104(3):193–204.
- Cicardi M, Zuraw BL. "Hereditary angioedema." *N Engl J Med.* 2020;382(12):1136–1148.
- Erdős EG, Skidgel RA. "Bradykinin and the kallikrein-kinin system." *N Engl J Med.* 2017;377(23):2272–2274.
- Ferreira SH. "A bradykinin-potentiating factor (bpf) present in the venom of Bothrops jararaca." *Br J Pharmacol.* 1965;24(1):163–169.
- Zuraw BL. "Hereditary angioedema." *N Engl J Med.* 2008;359(10):1027–1036.