O proteassoma no mieloma: por que plasmócitas são tão dependentes de degradação proteica
O sistema ubiquitina-proteassoma (UPS): O proteassoma 26S é um complexo proteico de ~2,5 MDa que degrada proteínas marcadas por ubiquitina:
- Partícula regulatória 19S: reconhece e desfaz poliubiquitina, unfolds proteínas, alimenta o core
- Partícula catalítica 20S (core): 3 atividades proteásicas:
- β5 (χmotripsin-like): sítio principal de bortezomibe/carfilzomibe/ixazomibe - β1 (caspase-like): sítio secundário de bortezomibe - β2 (trypsin-like): não inibido por agentes aprovados
Por que mieloma é dependente de proteassoma:
- Alta produção de imunoglobulinas:
Plasmócitas de mieloma são "fábricas" de imunoglobulinas (IgG, IgA, etc.) — produzem 10-100× mais proteína que células B normais. Muitas Ig são mal dobradas (misfolded) → reticuloendoplasma reticulado (ER) sobrecarregado → UPR (unfolded protein response) → requer proteassoma intensamente para degradar Ig misfolded.
- UPR e dependência de ERAD:
ERAD (ER-associated degradation) é via que exporta proteínas mal dobradas do ER para o proteassoma no citoplasma. Em MM, ERAD é constitutivamente ativo. Bloquear proteassoma → acúmulo de proteínas misfolded → ER stress → UPR irresolvível → apoptose.
- Degradação de IκB:
NF-κB é ativado em MM via degradação proteossomal de IκBα (inibidor de NF-κB). Bortezomibe bloqueia essa degradação → NF-κB suprimido → menos transcrição anti-apoptótica.
- Estabilização de p53:
Proteassoma degrada p53 constitutivamente. Bortezomibe → p53 acumula → apoptose p53-dependente (mas mutação de TP53 reduz esse efeito).
Bortezomibe: APEX, VISTA e consolidação do VCD/VRd como padrão
Bortezomibe (Velcade®, PS-341): Inibidor REVERSÍVEL de β5 (e β1) do proteassoma. Liga-se ao aminoácido treonina do sítio ativo. IC₅₀ β5: ~7 nM. Ligação revertida após 24-72h. Dose: 1,3 mg/m² IV q1sem (SC equivalente com menos neuropatia). Ciclos de 21 dias (D1, D4, D8, D11).
APEX (Richardson et al., NEJM 2005) — RRMM: Bortezomibe vs. dexametasona em r/r MM após 1-3 linhas. SLP: 5,9 vs. 3,5 meses (HR 0,55). Aprovação FDA: maio 2003 (fase II SUMMIT) e confirmada fase III.
VISTA (San Miguel et al., NEJM 2008) — MM 1ª linha não-transplante: Bortezomibe+melfalan+prednisona (VMP) vs. MP. ORR: 71% vs. 35%. CR: 30% vs. 4%. SG: HR 0,61. Aprovação FDA: 2008 para MM 1ª linha não-transplante.
VRd (bortezomibe+lenalidomida+dexametasona) — padrão ouro: SWOG S0777 (Durie et al., Lancet 2017): VRd vs. Rd em MM 1ª linha não-transplante. SLP: 43 vs. 30 meses (HR 0,712; P=0,001). SG: 75 vs. 64 meses. VRd tornou-se o backbone de referência para transplante elegível (VRd → ASCT → Rd manutenção) e não-elegível.
VCD (bortezomibe+ciclofosfamida+dexametasona): Alternativa mais acessível a VRd em países sem lenalidomida reembolsada. Menos mielossupressão que VRd+ASCT.
Neuropatia periférica: Principal toxicidade do bortezomibe: 35-40% grau 2+, 10-15% grau 3. Mecanismo: mitocondrial em neurônios. VIA SC reduz neuropatia vs. IV (semelhante eficácia, 35% menos neuropatia). Monitorar a cada ciclo — reduzir para 1 mg/m² q2sem em grau 2 moderado.
Carfilzomibe: inibidor irreversível — ENDEAVOR e ASPIRE
Carfilzomibe (Kyprolis®, PR-171): Inibidor IRREVERSÍVEL de β5 (e β5i imunoproteassoma). Epoxyketone que forma vínculo covalente com treonina → inibição permanente até nova síntese de β5. IC₅₀ β5: <5 nM. Muito mais potente e mais seletivo que bortezomibe (sem atividade em β1 — menos neuropatia, menos trombocitopenia). Dose: 27 mg/m² IV q2sem (ou 56 mg/m² bissemanalmente).
ASPIRE (Stewart et al., NEJM 2015) — carfilzomibe+Rd vs. Rd em RRMM: 792 pacientes RRMM (1-3 linhas). KRd vs. Rd. SLP: 26,3 vs. 17,6 meses (HR 0,69; P<0,001). ORR: 87,1% vs. 66,7%. CR: 31,8% vs. 9,3%. Aprovação FDA: julho 2015 para RRMM + Rd.
ENDEAVOR (Dimopoulos et al., Lancet Oncol 2016) — carfilzomibe+dex vs. bortezomibe+dex em RRMM: 929 pacientes RRMM. Kd56 vs. Vd. SLP: 18,7 vs. 9,4 meses (HR 0,53; P<0,0001). ORR: 77% vs. 63%. Carfilzomibe SUPERIOR a bortezomibe em SLP E ORR em comparação direta. Aprovação FDA: outubro 2016 para Kd em RRMM.
Toxicidade cardiovascular de carfilzomibe: Carfilzomibe é o inibidor de proteassoma com mais toxicidade cardiovascular:
- Insuficiência cardíaca: 5-10% (grau 3-4: 4-5%) — mais que bortezomibe (<1%)
- HAS: 18-25% (grau 3: 6-11%)
- IM: 1-2%
Mecanismo: carfilzomibe inibe proteassoma em cardiomiócitos → estresse proteotóxico → disfunção cardíaca. Avaliação cardiovascular antes: ecocardiograma, PA, BNP. Contraindicação relativa: FE <40%.
Sem neuropatia: Vantagem sobre bortezomibe: neuropatia periférica grau 3+ em <1% (vs. 10-15% do bortezomibe) — seletividade β5 evita toxicidade neural. Preferível em pacientes com neuropatia prévia.
Ixazomibe: o único inibidor oral de proteassoma — TOURMALINE
Ixazomibe (Ninlaro®, MLN9708/MLN2238): Inibidor REVERSÍVEL de β5. Pró-droga oral: MLN9708 → MLN2238 (ixazomibe) in vivo. IC₅₀ β5: ~3,4 nM. Dose: 4 mg PO D1+D8+D15 q28 dias. Oral = grande vantagem em conforto e conveniência vs. IV/SC.
TOURMALINE-MM1 (Moreau et al., NEJM 2016) — RRMM: 722 pacientes RRMM (1-3 linhas). Ixazomibe+Rd (IRd) vs. placebo+Rd. SLP: 20,6 vs. 14,7 meses (HR 0,74; P=0,01). ORR: 78% vs. 72% (NS — ORR não diferiu mas SLP sim). Aprovação FDA: novembro 2015 (com Rd em RRMM).
Eficácia vs. bortezomibe/carfilzomibe: Ixazomibe é inferior em eficácia isolada — sem estudos cabeça-a-cabeça vs. bortezomibe. A vantagem é ORAL + menor toxicidade não-hematológica. Usado em:
- Manutenção pós-ASCT (conveniência oral por longo prazo)
- Pacientes que não toleram neuropatia do bortezomibe
- Combinação tripla IRd como alternativa a VRd em centros sem IV
TOURMALINE-MM4 (Dimopoulos et al., JCO 2020) — manutenção pós-ASCT: Ixazomibe vs. placebo como manutenção após ASCT em MM. SLP: 26,5 vs. 21,3 meses (HR 0,72; P=0,02). Benefício modesto vs. lenalidomida manutenção (que tem HR ~0,45 em outros estudos). Ixazomibe não é padrão de manutenção — lenalidomida ainda preferida.
Trombocitopenia: Ixazomibe: trombocitopenia em 21% (grau 3-4: 12%). Reversível. Menos neuropatia que bortezomibe: grau 3 em 2%.
Resistência cruzada entre IPi: Mutações em PSMB5 (β5): resistência a todos os IPi (bortezomibe, carfilzomibe, ixazomibe). Upregulação de β5 (amplificação): mais proteassoma disponível dilui inibição. Ativação de vias de autofagia: bypass da UPR. Sem estratégia específica aprovada para resistência a PI em MM.
IMiDs (imunomoduladores): lenalidomida, pomalidomida e talidomida no mieloma
IMiDs — Immunomodulatory Drugs: Talidomida, lenalidomida e pomalidomida são análogos estruturais com múltiplos mecanismos:
- Ligam-se a CRBN (cereblon, E3 ubiquitina ligase) → CRBN ubiquitina e degrada IKZF1 (Ikaros) e IKZF3 (Aiolos) — fatores de transcrição necessários para sobrevivência de MM
- Estimulam células NK e T → imunidade antitumoral (efeito "imunomodulador")
- Anti-angiogênicos: inibem secreção de VEGF, FGF
Lenalidomida (Revlimid®): IMiD de 2ª geração. Dose: 25 mg D1-21 q28 dias. VISTA/MM-015: lenalidomida em MM. REVLIMID trial: + dex em RRMM. Manutenção pós-ASCT: lenalidomida indefinida — AUGMENT, CALGB: SLP duplicada.
Pomalidomida (Pomalyst®, Imnovid®): IMiD de 3ª geração — ativa em lenalidomida-refratários. STRATUS: pomalidomida+dex em r/r MM pós-lenalidomida+bort. ORR 32%, SLP 3,7 meses. Aprovação FDA 2013 para RRMM ≥2 linhas.
Mielofibrosis e trombose: Lenalidomida: tromboembolismo venoso (TEV) em 10-15% sem profilaxia (5-10% com aspirina, <2% com heparina de baixo peso). TODOS os pacientes em lenalidomida (especialmente com dexametasona) devem ter profilaxia de TEV: aspirina 81-100 mg/dia (baixo risco), LMWH (enoxaparina 40 mg SC/dia) em alto risco.
Embriotoxicidade: Talidomida e lenalidomida: TERATOGÊNICOS. Sistema REMS (Risk Evaluation and Mitigation Strategy) obrigatório nos EUA — controle de gestação, teste de gravidez mensal. Distribuição controlada. No Brasil: sistema similar de controle.