Metabolismo da Glicose: Do Intestino ao TCA
Captação de Glicose por Tecido
``` Intestino: SGLT1 (Ativo, Na+/Glu) → Portal Hepático Fígado: GLUT2 (Km Alto, Capta Proporcional à [Glu]) + Glicoquinase (IV, Alta Km, Induzida por Insulina) Músculo+Adiposo: GLUT4 (Insulino-Dependente = AKT!) Cérebro/Eritrócito: GLUT1/3 (Km Baixo, Sempre Ativo) ```
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Glicólise: Enzimas Rate-Limiting
``` HEXOQUINASE/GLICOQUINASE: Glicose → G6P HK1-3: Inibida por G6P (Feedback-) HK4 (Glicoquinase, Fígado): NÃO Inibida por G6P! = Capta Glicose Proporcional à Concentração Portal
PFK-1 (RATE-LIMITING PRINCIPAL): F6P → F1,6-Bisfosfato Ativada por: AMP, ADP, F2,6BP (Principal!) Inibida por: ATP, Citrato
F2,6BP (Bifunctional PFK-2/FBPase-2): Insulina → ↑F2,6BP → ↑PFK-1 → ↑Glicólise Glucagon → ↓F2,6BP → ↓PFK-1 → ↓Glicólise
PIRUVATO QUINASE: PEP → Piruvato Ativada por F1,6BP (Feedforward) ```
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Glicogênio: Armazenamento e Mobilização
Glicogênese (Síntese): ``` G6P → G1P → UDP-Glicose (UGP, Irreversível!) Glicogênio Sintase (GS) → Adiciona Glicose α-1,4 Enzima Ramificadora (GBE1) → Cria Ramos α-1,6
Insulina → AKT → Inativa GSK3 → GS Ativa → ↑Glicogênio ```
Glicogenólise (Degradação): ``` Glicogênio Fosforilase (GP): Glicogênio + Pi → G1P (Via α-1,4) Glucagon → PKA → Fosforila GP Quinase → GP-a (ATIVA) Epinefrina → cAMP → PKA → GP-a (Músculo+Fígado) Ca²+/CaM → CaMKII → GP Quinase → GP-a (Via α₁) MÚSCULO: G1P→G6P→Glicólise (SEM G6Pase = Sem Exportação!) FÍGADO: G1P→G6P→G6Pase→Glicose Livre → Circulação ```
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Gliconeogênese: As 4 Enzimas-Chave
``` Substrates: Lactato, Alanina, Glutamina, Glicerol (TODOS → Piruvato ou Oxaloacetato ou Succinil-CoA)
Enzimas Únicas (Bypass das Reações Irreversíveis da Glicólise):
- Piruvato Carboxilase (PC): Piruvato+CO₂+ATP → OAA
(Biotina! Ativada por Acetil-CoA)
- PEPCK: OAA+GTP → PEP+CO₂
- FBPase-1: F1,6BP → F6P
(Inibida por AMP+F2,6BP = Glicolítico→Sem Gliconeogênese)
- G6Pase: G6P → Glicose (APENAS FÍGADO+RIM!)
Glucagon → CREB → PGC-1α → ↑PEPCK+G6Pase Insulina → AKT → Fosforila FOXO → FOXO Citoplasmático → Sem PEPCK+G6Pase → ↓Gliconeogênese Metformina → AMPK → ↓TORC2 → ↓CREB → ↓PEPCK/G6Pase ```
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Doenças do Armazenamento de Glicogênio (GSD)
| GSD | Enzima | Tecido | Clínica | |---|---|---|---| | I (Von Gierke) | G6Pase | Fígado | Hipoglicemia grave, Hepatomegalia, ↑Lactato, ↑Urato | | II (Pompe) | α-Glucosidase Lisossômica | Músculo/Coração | Cardiomiopatia, Hipotonia (Infantil) | | III (Cori) | Desramificadora (AGL) | Fígado/Músculo | Hipoglicemia Moderada, Miopatia | | V (McArdle) | Miofosforilase (PYGM) | Músculo | Cãibras ao Exercício, Sem ↑Lactato em Isquemia |
Pompe: Tratamento com Alglucosidase alfa (ERT, Lumizyme)
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Ciclo de Cori: Lactato do Músculo → Glicose no Fígado
``` Músculo Anaeróbico: Glicose → 2 ATP + Lactato Lactato → Corrente Sanguínea → Fígado Fígado: Lactato → (LDH) → Piruvato → (Gliconeogênese) → Glicose → Corrente → Músculo Custo: 6 ATP no Fígado para 2 ATP no Músculo = Redistribuição de Carga Energética! ```
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Referências
- Hers HG, Hue L. "Gluconeogenesis and related aspects of glycolysis." *Annu Rev Biochem.* 1983;52:617–653.
- Pilkis SJ, Granner DK. "Molecular physiology of the regulation of hepatic gluconeogenesis and glycolysis." *Annu Rev Physiol.* 1992;54:885–909.
- Chen YT. "Glycogen storage diseases." In: Scriver CR, ed. *The Metabolic & Molecular Bases of Inherited Disease.* 8th ed. McGraw-Hill; 2001.
- Newsholme EA, Leech AR. *Biochemistry for the Medical Sciences.* John Wiley & Sons; 1983.
- Consoli A, et al. "Predominant role of gluconeogenesis in increased hepatic glucose production in NIDDM." *Diabetes.* 1989;38(5):550–557.