## Vias Metabólicas de Carboidratos
### Via das Pentoses-Fosfato (HMP Shunt)
``` VIA DAS PENTOSES-FOSFATO (= PPP = HMP SHUNT = HEXOSE MONOFOSFATO SHUNT): LOCAL: CITOSSOL (Mesmas Células Da Glicólise, Alternativa!) NÃO PRODUZ ATP! (Energia Não É O Objetivo) 2 PRODUTOS ESSENCIAIS: 1. NADPH (= "Reducing Power" = Poder Redutor Citossólico!) 2. RIBOSE-5-FOSFATO (= Precursor Nucleotídeos = DNA/RNA!)
FASE OXIDATIVA (Irreversível! = Produz NADPH): REAÇÃO 1: G-6-P + NADP+ → (G6PD = GLICOSE-6-FOSFATO DESIDROGENASE!) → 6-Fosfogluconolactona + NADH G6PD = ENZIMA REGULATÓRIA (Inibida Por NADPH = Feedback!) REAÇÃO 2: 6-Fosfogluconolactona → 6-Fosfogluconato (Espontânea + Lactonase) REAÇÃO 3: 6-Fosfogluconato + NADP+ → (6-FG Desidrogenase) → Ribulose-5-Fosfato + NADH + CO₂ PRODUÇÃO POR Ciclo: 2 NADPH + 1 CO₂ + 1 Ribulose-5-P
FASE NÃO-OXIDATIVA (Reversível! = Interconverte Açúcares): TRANSQUETOLASE (= TIAMINA-B1-DEPENDENTE! = TPP Cofator): Ribulose-5-P ⇌ Ribose-5-P + Xilullose-5-P ⇌ Frutose-6-P + G3P (= GLICÓLISE!) = Permite Uso De Excesso Ribulose Na Glicólise! OU = Produz Ribose De Outros Monossacarídeos Sem Fase Oxidativa! DEFICIÊNCIA B1 (TIAMINA) → ↓Transquetolase → ↓HMP Via Não-Oxidativa → Eritrócito Dano!
USOS DO NADPH: 1. REGENERAÇÃO GLUTATIONA (GSH): GSSG + NADPH → GSH (Via Glutationa Redutase!) GSH = ANTIOXIDANTE CELULAR = Protege De H₂O₂ + Peróxidos! ERITRÓCITO: DEPENDE EXCLUSIVAMENTE Da PPP Para NADPH = G6PD MUITO IMPORTANTE! 2. SÍNTESE ÁCIDOS GRAXOS (Citossólico = FAS = Fatty Acid Synthase) = ANABOLISMO! 3. CYP450 (= Reduz CYP → Atividade Monoxigenase = Detoxificação/Esteroidos!) 4. Síntese Óxido Nítrico (eNOS/iNOS = NADPH Oxidase Dependente)
G6PD (GLICOSE-6-FOSFATO DESIDROGENASE) DEFICIÊNCIA: X-LINKED RECESSIVO (= Gene No Cromossomo X = Homens Mais Afetados!) Mulheres Heterozigotas = Mosaico (Algumas Células Afetadas = Leve) PREVALÊNCIA: 400 Milhões Afetados (África, Mediterrâneo, Oriente Médio = Alto!) = Maior Enzima-Deficiência Hereditária Mundial! = PROTEÇÃO MALÁRIA (Eritr Fragilizados = Parasita ↓)! FISIOPATOLOGIA: ↓G6PD → ↓NADPH → ↓GSH → ↑H₂O₂ Acumula → Hemoglobina Oxidada → "CORPÚSCULOS DE HEINZ" Eritrócitos Com Heinz Bodies → Baço Remove ("BITE CELLS" = Células Mordidas) → HEMÓLISE! GATILHOS HEMOLÍTICOS (= Aumentam Estresse Oxidativo): MEDICAMENTOS: PRIMAQUINA (ANTIMALÁRICO!), Nitrofurantoína, Sulfonamidas (Sulfametoxazol!), Dapsona, Azul De Metileno, Rasburicase! ALIMENTOS: FAVAS (Favismo!) = Vicina + Convicina → Oxidantes INFECÇÕES (Estresse Oxidativo Sistêmico = Fase Aguda) CLÍNICA: HEMÓLISE EPISÓDICA (NÃO Contínua!) = Crise 48-72h Após Gatilho Anemia Hemolítica Aguda, Icterícia, Hemoglobinúria (Urina Escura!), Dor Abdominal CRISE ATIVA: ↓G6PD Falso Normal (Eritrócitos Mais Velhos/Menos-G6PD Foram Destruídos!) Testar 2-3 Meses Após Crise! DIAGNÓSTICO: Atividade Enzimática G6PD + Esfregaço (Heinz+Bite Cells) TRATAMENTO: EVITAR Gatilhos + Suporte (Transfusão Se Grave) ```
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## Gliconeogênese
``` GLICONEOGÊNESE (GNG = SÍNTESE DE GLICOSE = FÍGADO PRINCIPALMENTE!): LOCAL: FÍGADO (90%) + RIM CÓRTEX (10% = ↑No Jejum Prolongado/Acidose!) MÚSCULO: NÃO FAZ GNG! (= Sem G-6-Pase = Não Libera Glicose Para Sangue!)
SUBSTRATOS (PRECURSORES GLICONEOGÊNICOS!): LACTATO (Principal Em Exercício!): CICLO DE CORI Músculo (Anaer.) → Lactato → Fígado → Piruvato → GNG → Glicose → Músculo (Custo Energético = 6 ATP Por Glicose!) ALANINA (Principal Em Jejum!): CICLO GLICOSE-ALANINA Músculo Degrada Proteína → AA → Transaminação → Alanina → Fígado → GNG GLICEROL (Da Lipólise!): TG → Glicerol + 3 AGs → GLICEROL-3-P → DHAP → GNG PROPIONATO (De AGs De Cadeia Ímpar / Val+Met+Ile!): Propionil-CoA → Succinil-CoA → OAA → GNG GLUTAMINA (Intestino+Rim): → Glutamato → α-KG OU OAA → GNG GLICEROL+LACTATO = PRINCIPAIS CARBOIDRATOS Utilizados!
ENZIMAS ÚNICAS DA GNG (≠ Da Glicólise = "BYPASS" Reações Irreversíveis): PIRUVATO CARBOXILASE (PC = MITOCONDRIAL!): Piruvato + CO₂ + ATP → OAA (= "Entrada" Do Piruvato Na GNG!) COFATOR: BIOTINA (Vitamina B7!) + ACETIL-CoA (ATIVADOR OBRIGATÓRIO!) = Por Isso: ↑Acetil-CoA (Jejum/β-Oxid.) → ↑PC → ↑GNG! PEPCK (FOSFOENOLPIRUVATO CARBOXIQUINASE): OAA + GTP → FOSFOENOLPIRUVATO (PEP) + CO₂ Saída Da Mitocôndria Via Malato+OAA Transport REGULAÇÃO: GLUCAGON → ↑cAMP → ↑PEPCK mRNA (Expressão!) FRUTOSE-1,6-BIFOSFATASE (F-1,6-BPase): F-1,6-BF → F-6-P (= Desfaz O Passo PFK-1 Da Glicólise!) INIBIDA POR: AMP (↑Crise Energética = Não Gastar ATP Na GNG!) + Frutose-2,6-BF! ATIVADA POR: ATP, Citrato GLICOSE-6-FOSFATASE (G-6-Pase = NO RER HEPÁTICO!): G-6-P → GLICOSE LIVRE (Para Exportação!) AUSENTE Em Músculo, Cérebro (= NÃO Exportam Glicose!) DEFICIÊNCIA = DOENÇA DE VON GIERKE (GSD Tipo 1a)!
REGULAÇÃO HORMONAL: GLUCAGON (Jejum!): ↑cAMP → PKA → Fosforila PK (Inativa!) + ↑PEPCK Expressão INSULINA (Alimentado!): AKT → Fosforila FOXO1 → FOXO1 SAI Do Núcleo (Inativo!) → ↓PEPCK ↓G6Pase Expressão CORTISOL (Crônico): ↑Aminoácidos (Catabolismo) + ↑Enzimas GNG = "Diabetogênico" ADRENALINA: ↑GNG Hepática + ↑Glicogenólise = Resposta Estresse ```
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## Glicogênio: Síntese, Degradação e Glicogenoses
``` GLICOGÊNIO (POLISSACARÍDEO RAMIFICADO DE GLICOSE = RESERVA RÁPIDA!): ESTRUTURA: α-1,4-Glicosídica (Cadeia Linear) + α-1,6-Glicosídica (Ramificações) = ALTAMENTE RAMIFICADO → Muitas Extremidades = RÁPIDA Mobilização! LOCALIZAÇÃO: FÍGADO (6-10% Peso Húmido): Fonte EXÓGENA Para Glicemia = Exporta Glicose! MÚSCULO (1-2% = Maior Quantidade Total!): USO LOCAL APENAS (Sem G-6-Pase = NÃO Exporta!) CÉREBRO: Pouco (Neurônios!) = Glicogênio Astrócitos (Pequena Reserva Emergência!)
SÍNTESE (GLICOGENOGÊNESE): 1. URIDINA DIFOSFATO GLICOSE (UDP-GLC = SUBSTRATO ATIVADO!): G-1-P + UTP → UDP-Glicose + PPi (Via UDP-GLC Pirofosforilase) 2. GLUCOGENINA (PROTEÍNA "PRIMER"!): Auto-Glucosilação = 8 Glicoses Iniciais = Necessária Para Inicio 3. GLICOGÊNIO SINTASE (= ENZIMA REGULATÓRIA!): UDP-Glicose → Adiciona Glicose Na Extremidade Via α-1,4! ATIVA Quando DESFOSFORILADA = Insulina → PP2A → DESFOSFORILA → ATIVA Glicog Sintase! INATIVA Quando FOSFORILADA = Glucagon+Adrenalina → PKA → FOSFORILA → INATIVA! 4. ENZIMA RAMIFICADORA (α-1,4→1,6 Glucano Transferase): Cria Pontos de Ramificação α-1,6!
DEGRADAÇÃO (GLICOGENÓLISE): 1. GLICOGÊNIO FOSFORILASE (= ENZIMA REGULATÓRIA!): Glicogênio (n) + Pi → Glicose-1-P + Glicogênio (n-1) [Via α-1,4 Clivagem] ATIVA QUANDO FOSFORILADA (= B Forma ↔ A Forma): GLUCAGON → ↑cAMP → PKA → Fosforila Fosforilase Quinase → Fosforila Fosforilase → ATIVA! ADRENALINA → Via β1-AR (Fígado) + β2-AR (Músculo) → Mesma Via cAMP! Ca²+ (Músculo! Via Contração) → Calmodulina → Fosforilase Quinase Ativa! INIBIDA POR: G-6-P (Produto), ATP, Glicose! 2. ENZIMA DESRAMIFICADORA (Amilo-1,6-Glucosidase + Transferase): Remove Ramificações Liberando Glicose LIVRE (Não-Fosforilada!) = Pequena Fração!
DESTINO: GLICOSE-1-P → G-6-P (Via Fosfoglucomutase!) → Glicólise (Músculo) OU Exportação (Fígado Via G-6-Pase)
GLICOGENOSES (DOENÇAS DE ARMAZENAMENTO DE GLICOGÊNIO = GSD): GSD Ia = VON GIERKE (G-6-PASE DEFICIÊNCIA): G-6-P Acumula! = ↑Glicose No Fígado MAS ↓Exportação → HIPOGLICEMIA GRAVE! ↑G-6-P → ↑HMP → ↑Ac.Úrico (GOTA!) + ↑TG + ↑Colesterol + HEPATOMEGALIA MACIÇA! CLÍNICA: Hipoglicemia (Jejum 4h!) + Hepatomegalia + Lábio De Boneca (Face Redonda!) + Baixa Estatura Sem Lactato! (NÃO Converte Via Cori = Lactatemia ↑!) TRATAMENTO: Amido Cru (Absorção Lenta!) + G.Nocturna Enteral + Alopurinol (Gota)!
GSD II = POMPE (α-1,4-GLUCOSIDASE ÁCIDA LISOSSOMAL = DEFICIÊNCIA): = ÚNICA GSD LISOSSOMAL! (= Não É Via Glicogenólise Normal!) Glicogênio Acumula No LISOSSOMA → Lisossoma Incha → Citossol → Célula Destruída MÚSCULO + FÍGADO + CORAÇÃO! CLÍNICA INFANTIL (Clássico): Hipotonia + CARDIOMIOPATIA + Macroglossia + ↑CK → Morte Cardíaca! CLÍNICA ADULTO: Miopatia Proximal + ↓Diafragma (Insuf. Resp.)! DIAGNÓSTICO: Atividade α-Glucosidase ↓ + Biópsia (Vacúolos Lisossomais!) TRATAMENTO: ALGLUCOSIDASE (Myozyme = ERT = Enzyme Replacement Therapy = α-Gluc Recombinante!) Iniciada Precocemente = Melhora Significativa!
GSD V = McARDLE (FOSFORILASE MUSCULAR DEFICIÊNCIA = MIOFOSFORILASE!): APENAS MÚSCULO! (Fosforilase Hepática = Outra Enzima = OK!) Músculo Não Degrada Glicogênio = Músculo Sem Energia Para Esforço! CLÍNICA: CÃIBRAS + DOR + MIALGIA Com Exercício! MIOGLOBINÚRIA (Urina ESCURA) Após Esforço (= Rabdomiólise!) FENÔMENO DO "SEGUNDO VENTO": Após 8-10 Min Continuando Exercício = MELHORA! (= Ácidos Graxos + Mobilização Glicogênio Hepático Compensam!) DIAGNÓSTICO: Teste Isquemia Antebraço (LACTATO Não Sobe = Músculo Sem Glicogenólise! AMÔNIA Sobe = Confirma Metabolismo Muscular!) CK Elevada Em Repouso + ↑↑ Após Exercício TRATAMENTO: Aquecimento Gradual + Evitar Exercício Intenso Abrupto + Sucrose Pré-Exercício!
GSD III = CORI / FORBES (ENZIMA DESRAMIFICADORA DEFICIÊNCIA): Similar Von Gierke (Hipoglicemia + Hepatomegalia) MAS: MIOPA MUSCULAR (Enzima Desramos Também Está No Músculo!) Glicogênio Com ESTRUTURA ANORMAL (Ramos Curtos = Dextrina Limite!) LACTATO Sobe No Teste Isquemia (≠ McArdle!) = Musculo FAZ Glicólise (Fosforilase OK) Mas Pára Na Ramificação
GSD VI = HERS (FOSFORILASE HEPÁTICA): Similar Von Gierke Mas Mais Leve + Sem Hipouricemia
GSD IX (FOSFORILASE QUINASE DEFICIÊNCIA): Leve, Hepatomegalia Assintomática Frequente ```
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## Referências
1. Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase Network. "Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency." *Bull World Health Organ.* 1989;67(6):601–611. 2. Kishnani PS, et al. "Pompe disease diagnosis and management guideline." *Genet Med.* 2006;8(5):267–288. 3. Goldstein JL, et al. "Glycogen storage disease type I: a metabolic update." *Expert Opin Pharmacother.* 2020;21(6):683–692. 4. Quinlivan R, et al. "McArdle disease: a clinical review." *J Neurol Neurosurg Psychiatry.* 2010;81(11):1182–1188. 5. van den Berghe G. "Disorders of gluconeogenesis." *J Inherit Metab Dis.* 1996;19(4):470–477.