Biologics em Asma Grave e DPOC: Dupilumabe (QUEST), Tezepelumabe (NAVIGATOR), Benralizumabe (SIROCCO/CALIMA), Mepolizumabe (MENSA), Omalizumabe, Tiotropio (UPLIFT)

Fisiopatologia da Asma Grave

Inflamação Th2: IL-4, IL-5, IL-13, IgE

Asma alérgica Th2:

• Antígeno inalado → células dendríticas → polarização Th2 (IL-4/IL-13 via STAT6)
• IL-4: mudança de classe de Ig → produção de IgE por células B; expressão de VCAM-1 e eotaxinas
• IL-5: diferenciação/ativação/sobrevida de eosinófilos; produz-se em células Th2, mastócitos e ILC2
• IL-13: contração de músculo liso, hiperplasia de células caliciformes, hipersecreção de muco, remodelamento brônquico (TGF-β sinérgico)
• IgE: produzida por células B estimuladas por IL-4/IL-13; liga a mastócitos via FcεRI → desgranulação na exposição ao alérgeno (histamina, leucotrienos, prostaglandinas)
• ILC2 (Innate Lymphoid Cells tipo 2): produtoras de IL-4, IL-5, IL-13 independente de TCR; ativadas por TSLP, IL-33 (ST2), IL-25 (IL-17RB) vindos do epitélio brônquico
• TSLP (Thymic Stromal Lymphopoietin): alarmina epitelial → ativa ILC2, células dendríticas, células Th2; estimulada por vírus, poluentes, alérgenos
• IL-33 (ST2): alarmina nuclear → amplifica resposta Th2 e ILC2
• Eosinófilos: peroxidase eosinofílica (EPO), proteína catiônica eosinofílica (ECP), neurotoxina derivada de eosinófilos → dano epitelial, broncoespasmo, remodelamento

Biomarcadores Th2:

• Eosinófilos no escarro ≥3% (eosinófilos no sangue ≥150–300/μL)
• IgE total elevada (≥100 UI/mL para asma alérgica) + IgE específica (CAP/RAST)
• FeNO (óxido nítrico exalado fracionado) ≥25–50 ppb (IL-4/IL-13 induzem iNOS no epitélio)
• Periostina sérica: regulada por IL-4/IL-13; biomarcador de remodelamento

Fenótipo Th2 baixo (asma não-eosinofílica):

• Neutrófilos no escarro ≥61%; citocinas IL-8, IL-17, TNF-α
• Associada a obesidade, tabagismo, poluição; resposta menor a corticosteroides
• Sem biológico aprovado específico neste fenótipo (JAKi e macrólidos em estudo)

Corticosteroides Inalados: Mecanismo e Limitações

ICS (Inhaled Corticosteroids):

• Ligam GR (Glucocorticoid Receptor) → translocação nuclear → transativação anti-inflamatória (lipomodin-1, IL-10) + transrepressão (NF-κB, AP-1) → ↓IL-4, IL-5, IL-13, ↓eosinófilos
• Limitações: 5–10% dos pacientes têm asma grave refratária a ICS/LABA; efeitos sistêmicos (supressão adrenal) em doses altas
• Asma grave: ≥2 exacerbações/ano ou uso de corticoide sistêmico em doses altas apesar de ICS/LABA em dose máxima

GINA 2024: Estratégias em Asma Grave

GINA (Global Initiative for Asthma):

• Degrau 5: ICS alta dose + LABA + considerar biológico
• Seleção do biológico por fenótipo:

- IgE elevada + eosinófilos: omalizumabe - Eosinófilos ≥150–300/μL: mepolizumabe, benralizumabe, dupilumabe, tezepelumabe - FeNO elevado + eosinófilos: dupilumabe favorável - Fenótipo paninflamatório/ILC2 alto: tezepelumabe (não depende de eosinófilos)

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Biologics Aprovados na Asma

Omalizumabe (Xolair) — Anti-IgE

Mecanismo:

• IgG1 humanizado anti-IgE; liga-se a região Cε3 da IgE livre → impede ligação ao FcεRI em mastócitos e basófilos
• Não se liga a IgE já fixada; reduz progressivamente FcεRI na superfície de mastócitos
• Aprovado: asma alérgica moderada-grave IgE ≥30–1500 UI/mL + IgE específica positiva; urticária crônica espontânea

Ensaio EXTRA (2009 — NEJM):

• 850 pacientes; asma persistente moderada-grave; ICS ≥500 μg BDP equiv. + IgE 30–700 UI/mL + sensibilização aeroalérgeno
• Omalizumabe 0,016 mg/kg/UI IgE SC q2–4w vs. placebo por 48 semanas
• Exacerbações: −25% (0,74 vs. 0,98 por paciente/ano; p=0,006)
• Em pacientes com eosinófilos sangue ≥260/μL: −44% de exacerbações
• Resposta maior em FeNO elevado e periostina elevada (Th2 alto)

Mepolizumabe (Nucala) — Anti-IL-5

Mecanismo:

• Anticorpo IgG1κ humanizado anti-IL-5; liga-se a IL-5 livre → impede ligação ao IL-5Rα em eosinófilos e basófilos
• Reduz IL-5 disponível → diferenciação/ativação/sobrevida de eosinófilos ↓ → eosinopenia periférica e tecidual
• Dose: 100 mg SC q4w (asma); 300 mg SC q4w (EGPA)
• Aprovado: asma eosinofílica grave (eosinófilos ≥150/μL no inicio ou ≥300/μL em qualquer momento)

Ensaio MENSA (Ortega et al. NEJM 2014):

• 576 pacientes; asma grave; eosinófilos ≥150/μL no momento da seleção ou ≥300/μL nos 12 meses anteriores
• Mepolizumabe 75 mg IV ou 100 mg SC q4w vs. placebo; 32 semanas
• Exacerbações (VFE1 <40% + sistemic CS): −47% (100 mg SC): taxa anual 0,83 vs. 1,74; RR 0,47 (95% CI 0,35–0,63)
• VEF1: +98 mL vs. placebo
• Eosinófilos sanguíneos: −84% vs. placebo
• Aprovado FDA 2015

Benralizumabe (Fasenra) — Anti-IL-5Rα

Mecanismo:

• Afucosil-IgG1κ humanizado anti-IL-5Rα (receptor alfa da IL-5); liga-se ao IL-5Rα em eosinófilos e basófilos
• Duplo mecanismo: (1) bloqueia ligação de IL-5 ao receptor; (2) ADCC (Citotoxicidade Celular Anticorpo-Dependente) via FcγRIII em células NK — depleção direta de eosinófilos via apoptose
• Afucosilação aumenta afinidade pelo FcγRIIIa → ADCC mais potente
• Dose: 30 mg SC q4w × 3 doses → q8w (manutenção)
• Aprovado: asma eosinofílica grave ≥300/μL eosinófilos

Ensaio SIROCCO (Bleecker et al. Lancet 2016):

• 1.204 pacientes; asma grave; 2+ exacerbações no ano anterior; ICS/LABA
• Eosinófilos ≥300/μL: exacerbações −51% (benralizumabe q8w) vs. placebo (RR 0,49; p<0,001)
• Eosinófilos ≥150/μL: −44% (RR 0,56; p<0,001)
• VEF1: +159 mL (q8w) vs. −12 mL placebo (p<0,001)

Ensaio CALIMA (FitzGerald et al. Lancet 2016):

• 1.306 pacientes; mesma população; ICS/LABA dose média-alta
• Eosinófilos ≥300/μL: exacerbações −36% (q8w) vs. placebo (p=0,0018)
• Meta-análise SIROCCO+CALIMA: −51% q8w para eo ≥300/μL
• Aprovado FDA 2017

Dupilumabe (Dupixent) — Anti-IL-4Rα

Mecanismo:

• Anticorpo IgG4 humanizado contra a subunidade α do receptor de IL-4 (IL-4Rα) — compartilhada pelo receptor de IL-4 (IL-4Rα/γc = tipo I) e pelo receptor de IL-13 (IL-4Rα/IL-13Rα1 = tipo II)
• Bloqueia simultaneamente IL-4 e IL-13 → STAT6 não fosforila → ↓ produção de IgE, eotaxinas, periostina, muco
• Duplo bloqueio: amplia cobertura (IL-4: comutação para IgE, recrutamento de eosinófilos; IL-13: hipersecreção muco, remodelamento)
• Aprovado: asma eosinofílica/inflamatória tipo 2; dermatite atópica moderada-grave; rinossinusite crônica com pólipos; DAE; prurigo nodular; esofagite eosinofílica
• Dose: 400 mg SC inicial → 200 mg q2w (asma; eosinófilos ≥300/μL ou OCS-dependente: 300 mg q2w)

Ensaio LIBERTY ASTHMA QUEST (Castro et al. NEJM 2018):

• 1.902 pacientes; asma não-controlada; ICS/LABA; eosinófilos ≥150/μL ou FeNO ≥25 ppb
• Dupilumabe 200 mg ou 300 mg SC q2w vs. placebo; 52 semanas
• Exacerbações (dose 200 mg, eo ≥150): −47,7% (RR 0,52; p<0,001)
• VEF1: +130 mL (eo ≥300/μL, 200 mg) vs. placebo
• FeNO: −64% (200 mg) vs. −7% placebo (marcador Th2 ativo)
• Eosinófilos: aumento transitório nas primeiras semanas → bloqueia IL-4 que media saída de eosinófilos da medula

Tezepelumabe (Tezspire) — Anti-TSLP

Mecanismo:

• IgG2λ humanizado anti-TSLP (Thymic Stromal Lymphopoietin); liga-se a TSLP livre → impede ligação ao receptor TSLPR/IL-7Rα
• TSLP é alarmina epitelial proximal na cascata inflamatória → atua antes de IL-4, IL-5, IL-13, IgE
• Não depende de eosinófilos elevados: eficaz em todos os fenótipos (Th2 alto e baixo, eosinofílico e não-eosinofílico)
• Dose: 210 mg SC q4w

Ensaio SOURCE (Corren et al. NEJM 2021 — Parte 1):

• 150 pacientes; asma grave dependente de OCS; duplo-cego; 48 semanas
• Dose de OCS (prednisona): −70% vs. −42% placebo (OR 1,7 para ≥50% redução; p=0,099 — numericamente superior, não significativo neste estudo menor)

Ensaio NAVIGATOR (Menzies-Gow et al. NEJM 2021):

• 1.061 pacientes; asma grave não-controlada; ICS/LABA ± OCS; eosinófilos QUALQUER nível (inclusive <150/μL)
• Tezepelumabe 210 mg SC q4w vs. placebo; 52 semanas
• Exacerbações: −70% (RR 0,30; 95% CI 0,23–0,40; p<0,001) — redução absoluta de ~2 exacerbações/ano
• VEF1: +130 mL vs. placebo (p<0,001)
• FeNO: −35% vs. +10% placebo
• Eosinófilos sanguíneos: −70% nos de eo ≥300/μL
• Eficácia em eosinófilos <150/μL: −70% exacerbações (RR 0,30) — diferencia tezepelumabe de mepolizumabe/benralizumabe
• Aprovado FDA 2021

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DPOC: Fisiopatologia e Terapêuticas

Inflamação em DPOC: Neutrófilos, Enfisema, GOLD

DPOC (Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica):

• Obstáculo ao fluxo: VEF1/CVF pós-BD <0,70; GOLD espirometria: GOLD 1 (≥80%), 2 (50–79%), 3 (30–49%), 4 (<30%)
• Inflamação: neutrófilos (principais), macrófagos, linfócitos CD8+; IL-8, TNF-α, IL-6, leucotrieno B4
• Enfisema: destruição alveolar via protease-antiprotease; NE (elastase neutrofílica) vs. AAT (alfa-1 antitripsina); catepsina, MMP-12; tabagismo → estresse oxidativo → inativa AAT
• Hipersecreção mucosa: células caliciformes ↑, cílios disfuncionais; IL-8, IL-17 → inflamação neutrófilo-driven
• Fenótipo eosinofílico: ~30–40% dos DPOC têm eosinófilos ≥2% no escarro ou ≥100–300/μL no sangue → resposta a ICS e biologics

Broncodilatadores: LAMA, LABA, Combinações

Tiotropio (Spiriva) — LAMA:

• M3-anticolinérgico de longa duração; bloqueia receptores muscarínicos M3 no músculo liso brônquico → broncodilatação
• Dose: 18 μg inalado qd (HandiHaler) ou 2,5/5 μg (Respimat)

Ensaio UPLIFT (Tashkin et al. NEJM 2008):

• 5.993 pacientes; DPOC GOLD 2–4; tabagistas/ex-tabagistas
• Tiotropio vs. placebo + cuidados padrão (ICS/LABA permitidos); 4 anos
• VEF1 pré-BD: diferença de +87 mL a favor tiotropio (p<0,001)
• VEF1 pós-BD: +103 mL (p<0,001); desaceleração do declínio não significativa (diferença 2 mL/ano)
• Exacerbações: −14% (HR 0,86; p<0,001); hospitalizações: −14% (p=0,002)
• Mortalidade por qualquer causa: sem diferença significativa (HR 0,89; p=0,09)
• Qualidade de vida (SGRQ): −3,3 pontos (diferença clinicamente relevante >4 — não atingida)
• Conclusão: broncodilatação sustentada, menos exacerbações, mas sem modificação da história natural da doença

Dupla Broncodilatação (LAMA+LABA):

• Tiotropio + olodaterol (Stiolto): TONADO-1/2 (VEF1 +100 mL vs. mono)
• Indacaterol + glicopirrônio (Ultibro Breezhaler): IGNITE program; SHINE (VEF1 +70 mL vs. glicopirrônio, p<0,001)
• FLAME (Wedzicha et al. NEJM 2016): indacaterol/glicopirrônio vs. salmeterol/fluticasona; exacerbações: −11% (RR 0,89; p=0,003) — LAMA/LABA superior a ICS/LABA
• LAMA/LABA preferido em DPOC sem fenótipo eosinofílico (>2 exacerbações/ano + eosinófilos <300/μL); ICS controverso (Bafadhel/Singh 2023)

Roflumilaste (Daliresp/Daxas) — PDE4i:

• Inibidor seletivo PDE-4 (fosfodiesterase 4); ↑ AMP cíclico → ↓ inflamação neutrofílica, ↓ produção de TNF-α, IL-8; reduz ativação de neutrófilos e monócitos
• Dose: 500 μg oral qd
• Estudos AURA/HERMES (DPOC GOLD 3-4 + bronquite crônica): exacerbações −17% vs. placebo

Biologics em DPOC

Benralizumabe em DPOC Eosinofílico:

GALATHEA (Brightling et al. Lancet 2019):

• 1.656 pacientes; DPOC moderada-muito grave; ≥2 exacerbações (1+ hospitalização) no ano; ICS/LABA/LAMA ou LABA/LAMA
• Benralizumabe 100 mg SC vs. placebo; 56 semanas
• Eosinófilos ≥220/μL: exacerbações anuais 0,99 vs. 1,17 (RR 0,85; p=0,105 — não significativo primário)

TERRANOVA (Criner et al. Lancet 2019):

• 1.545 pacientes; mesma população; benralizumabe 10/30/100 mg SC q4w/8w
• Nenhuma dose atingiu significância estatística no desfecho primário (exacerbações)

Interpretação: biologics anti-IL-5 têm eficácia maior em asma que em DPOC; biomarcador eosinofílico pode não ser suficiente para selecionar respondedores na DPOC

Mepolizumabe em DPOC:

METREX (Pavord et al. NEJM 2017):

• 836 pacientes; DPOC; mepolizumabe 100 mg SC q4w
• Eosinófilos ≥150/μL (150–300/μL population): exacerbações −18% (RR 0,82; p=0,04)
• Eosinófilos ≥300/μL: −29% (RR 0,71; p=0,04; subgrupo)
• Aprovado FDA 2021 para DPOC com eo ≥300/μL em exacerbadores frequentes

METREO: suporte adicional a subgrupo eo ≥300/μL

Dupilumabe em DPOC:

BOREAS (Bhatt et al. NEJM 2023):

• 939 pacientes; DPOC moderada-grave; ex-tabagistas; eosinófilos ≥300/μL; em tripla terapia
• Dupilumabe 300 mg SC q2w vs. placebo; 52 semanas
• Exacerbações moderadas/graves: −30% (RR 0,70; 95% CI 0,58–0,86; p<0,001)
• VEF1 pré-BD: +160 mL vs. placebo (p<0,001)
• SGRQ: −5,7 pontos vs. −3,4 placebo (dif. −2,3; p=0,002)
• Aprovado FDA 2024 para DPOC eosinofílica (eo ≥300/μL) — 1º biológico aprovado para DPOC

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Resumo: Biomarcadores de Resposta

| Biológico | Alvo | Biomarcador | Aprovações | |---|---|---|---| | Omalizumabe | IgE | IgE + sensibilização alérgica | Asma alérgica; UCE | | Mepolizumabe | IL-5 | Eo ≥150–300/μL | Asma; EGPA; DPOC eo ≥300 | | Benralizumabe | IL-5Rα | Eo ≥300/μL (asma); falhou em DPOC | Asma eosinofílica | | Dupilumabe | IL-4Rα | Eo ≥150/μL, FeNO ≥25 | Asma; DA; DPOC eo ≥300 (2024) | | Tezepelumabe | TSLP | Qualquer (pan-inflamatório) | Asma grave (qualquer eo) |

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Referências

1. Castro M, et al. "Dupilumab Efficacy and Safety in Moderate-to-Severe Uncontrolled Asthma (LIBERTY ASTHMA QUEST)." *N Engl J Med*. 2018;378(26):2486-96. DOI: 10.1056/NEJMoa1804092

1. Menzies-Gow A, et al. "Tezepelumab in Adults and Adolescents with Severe, Uncontrolled Asthma (NAVIGATOR)." *N Engl J Med*. 2021;384(19):1800-9. DOI: 10.1056/NEJMoa2034975

1. Bleecker ER, et al. "Efficacy and Safety of Benralizumab for Patients with Severe Asthma Uncontrolled with High-Dosage Inhaled Corticosteroids and Long-Acting β2-Agonists (SIROCCO)." *Lancet*. 2016;388(10056):2115-27. DOI: 10.1016/S0140-6736(16)31324-1

1. Ortega HG, et al. "Mepolizumab Treatment in Patients with Severe Eosinophilic Asthma (MENSA)." *N Engl J Med*. 2014;371(13):1198-207. DOI: 10.1056/NEJMoa1403290

1. Tashkin DP, et al. "A 4-Year Trial of Tiotropium in Chronic Obstructive Pulmonary Disease (UPLIFT)." *N Engl J Med*. 2008;359(15):1543-54. DOI: 10.1056/NEJMoa0805800

1. Bhatt SP, et al. "Dupilumab for COPD with Type 2 Inflammation Indicated by Eosinophil Counts (BOREAS)." *N Engl J Med*. 2023;388(23):2172-82. DOI: 10.1056/NEJMoa2303951

1. Brightling CE, et al. "Benralizumab for Chronic Obstructive Pulmonary Disease (GALATHEA)." *Lancet*. 2019;394(10197):451-60. DOI: 10.1016/S0140-6736(19)31255-3

1. Pavord ID, et al. "Mepolizumab for Eosinophilic Chronic Obstructive Pulmonary Disease (METREX and METREO)." *N Engl J Med*. 2017;377(17):1613-29. DOI: 10.1056/NEJMoa1708208