CD19: alvo universal em linfomas B e leucemia linfoblástica
CD19 (CR2/B4): CD19 é um co-receptor de células B expresso desde células pró-B até plasmoblastos (ausente em plasmócitas maduras, similar a CD20). CD19 é o alvo mais explorado em imunoterapia de células B.
Perfil de expressão em malignidades de células B:
- DLBCL (linfoma difuso GCB e ABC): 90-95% CD19+
- ALL pré-B (leucemia linfoblástica aguda): 80-90% CD19+
- Linfoma folicular, MCL, CLL: >90% CD19+
- Mieloma múltiplo: ausente ou muito baixo (por isso CD38/BCMA são alvos em MM)
Vantagens de CD19 vs. CD20 como alvo: CD19 é expresso mais precocemente na diferenciação de células B e em progenitoras — potencialmente cobre mais espectro de clones leucêmicos. CD19 internaliza após ligação de anticorpo (CD20 não — diferença importante: ADC anti-CD19 = eficiente; CAR-T anti-CD19 = eficiente). Ausência de expressão em células não-B = toxicidade off-target reduzida.
Perda de CD19 — mecanismo de resistência: ~30-40% dos pacientes que recidivam após CAR-T anti-CD19 têm células tumorais CD19-negativas (escape antigênico). Mecanismos: splicing alternativo do éxon 2 (truncamento da proteína), mutações loss-of-function, linhagem switching (conversão de B para T-like). Soluções: CAR-T biespecífico CD19+CD22 (Leahy et al., NEJM 2023 — dados preliminares) ou CAR-T CD22 sequencial.
Diferença dos CARs CD19:
- Axi-cel (CD28 coestimulador): expansão rápida e intensa → mais CRS e ICANS
- Tisa-cel e liso-cel (4-1BB coestimulador): expansão mais controlada, persistência mais longa → menos toxicidade imediata
ZUMA-1 e JULIET: primeiros CAR-T CD19 em DLBCL r/r
ZUMA-1 (Neelapu et al., NEJM 2017) — axi-cel em DLBCL r/r: 101 pacientes DLBCL r/r (DLBCL, PMBCL, HGBCL) ≥2 linhas, inelegíveis a ASCT ou pós-ASCT. Dose única de axi-cel após linfodepleção com fludarabina+ciclofosfamida.
ORR: 72%. CR: 51%. SLP mediana: 5,9 meses. CR duradoura em 2 anos: 39%.
Aprovação FDA: outubro 2017 — primeiro CAR-T aprovado para linfoma adulto.
JULIET (Schuster et al., NEJM 2019) — tisa-cel em DLBCL r/r: 93 pacientes DLBCL r/r ≥2 linhas. Tisa-cel após linfodepleção.
ORR: 52%. CR: 40%. SLP mediana: NR em respondedores completos. CR durável em 12 meses: 65% dos que atingiram CR.
Aprovação FDA: maio 2018 para DLBCL r/r ≥2 linhas.
Toxicidade comparada: |Toxicidade|Axi-cel (ZUMA-1)|Tisa-cel (JULIET)| |CRS qualquer|93%|58%| |CRS grau ≥3|11%|22% (classificação diferente)| |ICANS qualquer|64%|21%| |ICANS grau ≥3|28%|12%|
Axi-cel tem mais toxicidade por coestimulador CD28 → expansão mais explosiva. Tisa-cel (4-1BB) expande mais lentamente → menor CRS aguda, mas persistência mais longa.
Liso-cel (BREYANZI®, lisocabtagene maraleucel): Produto CAR-T 4-1BB com formulação definida (proporção fixa CD4:CD8). TRANSCEND (Abramson et al., Lancet 2020): 269 pacientes DLBCL r/r. ORR 73%, CR 53%, SLP mediana 6,8 meses. CRS grau ≥3 2%, ICANS grau ≥3 10% — perfil de toxicidade mais favorável por fabricação mais controlada. Aprovação FDA: fevereiro 2021.
ZUMA-7 e TRANSFORM: CAR-T como 2ª linha substitui transplante em DLBCL
Paradigma histórico DLBCL r/r 2ª linha: Padrão até 2021: 1) recaída após R-CHOP → 2) quimioterapia de salvamento (ICE/DHAP) → 3) se resposta, ASCT → cura em ~50% dos que chegam ao transplante. 1/3 dos pacientes recaídos eram elegíveis a ASCT, 50% dos elegíveis respondiam à quimioterapia de salvamento, 50% desses eram curados = ~17% curado de todos que recaíam. Muito espaço para melhora.
ZUMA-7 (Locke et al., NEJM 2022) — axi-cel vs. ASCT em DLBCL r/r 2ª linha: 359 pacientes DLBCL r/r elegíveis a ASCT, 1ª recaída ou refratário primário. Axi-cel vs. quimio de salvamento → ASCT nos respondedores.
EFS (event-free survival) 24 meses: 41% vs. 16% (HR 0,40; P<0,001). ORR: 83% vs. 50%. CR: 65% vs. 32%.
Análise de SG (NEJM 2023 atualização): SG 4 anos: 54,6% vs. 46,0% (HR 0,73; P=0,03) — superioridade em SG.
Aprovação FDA: abril 2022 para axi-cel em DLBCL r/r 1ª recaída/refratário primário (não requer triagem de salvamento primeiro).
TRANSFORM (Kamdar et al., NEJM 2022) — liso-cel vs. ASCT em DLBCL r/r 2ª linha: 184 pacientes DLBCL r/r (similar a ZUMA-7). Liso-cel vs. quimio de salvamento → ASCT.
EFS: HR 0,35 (P<0,001). CR: 66% vs. 39%. SLP mediana: NR vs. 2,4 meses. Aprovação FDA: junho 2022 para liso-cel em DLBCL r/r 2ª linha.
Mensagem clínica: CAR-T cells (axi-cel, liso-cel) são SUPERIORES ao transplante autólogo para DLBCL r/r na 2ª linha — mudança fundamental. ASCT pode ainda ser reservado para pacientes sem acesso a CAR-T, ou após falha de CAR-T em situações selecionadas.
ELIANA: tisa-cel em LLA pediátrica — remissão em 81%
LLA pré-B em crianças/adultos jovens: Leucemia Linfoblástica Aguda (ALL) é o câncer mais comum na infância (30% dos cânceres pediátricos). LLA pré-B: 75% são curadas com quimioterapia de 2-3 anos (protocolos COG, AIEOP-BFM). Recaída/refratário: prognóstico grave. Transplante alogênico em LLA r/r: sobrevida ~30-40%. Necessidade de nova opção.
ELIANA (Maude et al., NEJM 2018) — tisa-cel em LLA pré-B r/r pediátrica e adultos jovens: 75 pacientes 3-25 anos, LLA pré-B r/r (≥2 recaídas ou refratário a quimio). Tisa-cel dose única.
Remissão (CR ou CRi — sem detecção mínima de doença residual): 81%. MRD negativa: 60% dentro dos respondedores. SRL 12 meses: 50% (incluindo os que foram a transplante após remissão). Sobrevida 1 ano: 76%.
Aprovação FDA: agosto 2017 — primeiro CAR-T aprovado nos EUA (para LLA pediátrica pré-B).
Síndrome de neurotoxicidade — ICANS em crianças: ICANS (Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome) em LLA pediátrica com tisa-cel: menor que em adultos com DLBCL. ELIANA: ICANS qualquer grau em 13%, grau 3-4 em 13%. Inclui encefalopatia, convulsões (manejáveis com corticóides), raramente edema cerebral.
ELIANA vs. adultos: Tisa-cel para LLA em adultos (16-85 anos): estudo separado (JULIET II em andamento). Adultos com LLA: mais difícil de tratar, menos resposta. Era padrão: ASCT em RC1 quando disponível. CAR-T anti-CD19 em LLA adulto ainda sendo integrado — benefício selecionado.
CAR-T em LLA Philadelphia+ (BCR-ABL): Ph+ ALL (presente em ~25% dos adultos) — responde a TKIs + quimio. Em r/r Ph+ ALL: CAR-T + dasatinibe pode ser combinado. Estudos em andamento.
ICANS: diagnóstico e manejo da neurotoxicidade de CAR-T
ICANS — Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome: Síndrome neurológica inflamatória que ocorre após infusão de CAR-T (e biespecíficos). Ocorre em 20-65% dos pacientes (axi-cel mais que tisa-cel). Tipicamente começa após CRS (dias 3-10) ou pode se sobrepor.
Manifestações clínicas: Progressão: confusão → desorientação → afasia → disfagia → tremor → convulsões → edema cerebral (raro mas fatal). A ICANS escala progressivamente.
Escala CARTOX-10 para grading: Avalia: orientação (ano, mês, cidade, hospital, presidente — 4 pontos), escrita de frase (1 ponto), nomeação de objetos (4 pontos), atenção (1 ponto). Máximo 10 pontos.
- Grau 1: 7-9 pontos
- Grau 2: 3-6 pontos
- Grau 3: 0-2 pontos ou convulsão focal/agitação/papilledema
- Grau 4: convulsão generalizada ou coma ou edema cerebral
Patofisiologia: IL-6 e outras citocinas → disfunção de barreira hematoencefálica → entrada de citocinas no SNC → neuroinflamação. Células T CAR podem também entrar diretamente no SNC.
Manejo de ICANS: Grau 1: monitoramento frequente (neurológico q4-8h). Grau 2: dexametasona 10 mg IV q6h + monitoramento. Grau 3: dexametasona 10-20 mg IV q6h. Se convulsão: levetiracetam. Grau 4: metilprednisolona 1-2 mg/kg/dia. UTI neurológica. Considerar siltuximabe (anti-IL-6) se refratário.
Nota importante: Tocilizumabe (anti-IL-6R) NÃO é indicado para ICANS isolada (pode piorar ICANS ao aumentar IL-6 CSF). Tocilizumabe é para CRS apenas. Para CRS + ICANS simultâneas: avaliar caso a caso.
Profilaxia: Levetiracetam profilático (500 mg 2×/dia) recomendado durante todo o período de risco (primeiros 30 dias). Evitar corticóides antes da infusão (podem reduzir expansão de CAR-T, diminuindo eficácia).