O Que é Autofagia
O Prêmio Nobel de 2016
Autofagia (do grego: autos = próprio + phagein = comer):
- Sistema de degradação intracelular: Componentes celulares → lisossomo → degradação enzimática
- Descoberta dos genes de autofagia: Yoshinori Ohsumi (Tóquio), Nobel de Medicina/Fisiologia 2016
- Identificou os genes ATG (AutophaGy-related) em leveduras nos anos 1990 - Abriu caminho para compreensão molecular da autofagia em humanos
O que a autofagia degrada:
- Proteínas mal dobradas (agregados proteicos — causa de doenças: Alzheimer, Parkinson, Huntington)
- Organelas disfuncionais (especialmente mitocôndrias: Mitofagia)
- Patógenos intracelulares (Xenofagia: Tuberculose, Salmonella, vírus)
- Lipídios (Lipofagia: Gotículas lipídicas em hepatócitos)
- Ribossomos (Ribofagia)
- Retículo Endoplasmático em excesso (ER-phagy)
- Peroxissomos (Pexofagia)
Dupla função evolutiva:
- Controle de qualidade: Remove componentes defeituosos
- Sobrevivência em privação: Em jejum, autofagia recicla proteínas para liberar aminoácidos → energia + nova síntese
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Tipos de Autofagia
Três Rotas para o Lisossomo
1. Macroautofagia (mais estudada, geralmente chamada simplesmente "autofagia"):
- Forma membrana de isolamento (fagoforo) → envolve cargo → autofagossoma (dupla membrana)
- Autofagossoma + lisossomo → autolisossomo → degradação enzimática
- Pode ser seletiva (mitofagia, xenofagia) ou não-seletiva (bulk degradation)
2. Microautofagia:
- Lisossomo invagina sua membrana diretamente → engole componentes citosólicos
- Menos estudada em mamíferos
3. Autofagia Mediada por Chaperonas (CMA):
- Seletiva para proteínas com sequência KFERQ-like (1 em 3 proteínas citoplasmáticas tem essa sequência)
- Proteína alvo → Hsc70 (chaperona) reconhece KFERQ → LAMP-2A na membrana lisossomal → translocação direta para lisossomo
- Downregulada com envelhecimento → acúmulo de proteínas danificadas → doença neurodegenerativa?
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Mecanismo Molecular
A Cascata ATG
Iniciação: ULK1 Complexo: ``` mTOR inibido (jejum/rapamicina/estresse energético) ↓ ULK1 ativa (fosforilada em Ser317 por AMPK; mTOR desinibiu) ULK1 + ATG13 + FIP200 + ATG101 → Complexo de iniciação ↓ Nucelação do Fagoforo ```
Nucleação: VPS34 Complexo (PI3K-III): ``` ULK1 fosforila e ativa Beclin-1 Beclin-1 + VPS34 (PI3K-III) + VPS15 + ATG14L → Complexo de Nucleação ↓ PI(3)P na membrana do ER (provavelmente) → estrutura de omegassoma Recruta WIPI2, ATG9 vesículas → constrói a plataforma de elongação ```
Elongação: ATG5-ATG12/ATG16L1 + LC3 Conjugação: ``` ATG7 (E1) → ATG10 (E2) → ATG12-ATG5 (ubiquitin-like) ATG12-ATG5 + ATG16L1 → Complexo E3-like
ATG4 (clivagem de LC3) → LC3-I + PE (fosfatidiletanolamina) → LC3-II (via ATG7, ATG3) LC3-II incorporado à membrana do autofagossoma ```
LC3-II como marcador de autofagia:
- LC3-II na membrana do autofagossoma = marcador clássico de autofagia ativa
- Razão LC3-II/LC3-I: Sobe em autofagia induzida
- LC3 liga p62/Sequestosome-1 (receptor de cargo) → captura seletiva de agentes marcados com ubiquitina
Fechamento e Fusão: ``` Fagoforo fecha (mecanismo ainda investigado, ESCRT-III envolvido) ↓ Autofagossoma formado (dupla membrana) ↓ Fusão com lisossomo (RAB7, SNAREs VAMP7, Syntaxin 7) ↓ Autolisossomo ↓ Degradação por hidrolases lisossomais (pH ~4.5-5.0) ↓ Aminoácidos, ácidos graxos, nucleotídeos liberados ↓ Exportação para citoplasma (LYAAT, SLC17A5) → reutilização ```
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Regulação da Autofagia
mTOR vs. AMPK: O Equilíbrio
Inibição de mTOR → Autofagia Ativa:
- mTOR inibido → ULK1 não fosforilado em Ser757 (Ser de inibição) → ULK1 ativa → autofagia
- Estímulos que inibem mTOR: Jejum (sem aminoácidos = sem RAG GTPases), baixo ATP (AMPK → TSC2), rapamicina
AMPK → Autofagia Ativa:
- Via 1: AMPK → TSC2 → inibe mTOR → ULK1 ativa → autofagia
- Via 2: AMPK → ULK1 diretamente (Ser317, Ser777) → ULK1 ativa
- Exercício → AMPK → autofagia no músculo (mitofagia = renovação de mitocôndrias)
Estímulos que aumentam autofagia:
- Jejum: Mais potente indutor de autofagia fisiológica
- Restrição calórica: Autofagia cronicamente elevada → associada à longevidade
- Exercício intenso: AMPK + estresse mecânico → autofagia no músculo
- Rapamicina e análogos (rapalogs): mTOR inibição farmacológica
- Metformina/Berberina: Via AMPK
- Espermidina: Poliamina que induz autofagia por mecanismo epigenético (inibe histona acetiltransferases)
- Resveratrol: Via AMPK/SIRT1
Autofagia seletiva importante:
Mitofagia (degradação de mitocôndrias disfuncionais):
- Via PINK1-Parkin: PINK1 se acumula em mitocôndrias despolarizadas → recruta e ativa Parkin E3 ligase → ubiquitina proteínas mitocondriais → LC3 recruta autofagossoma → mitofagia
- Mutações em PINK1 ou Parkin: Doença de Parkinson familial (acúmulo de mitocôndrias disfuncionais)
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Autofagia e Longevidade
A Hipótese Anti-Aging
Evidências de relação autofagia-longevidade:
- C. elegans: Inibição de genes ATG → vida mais curta; overexpression de ATG genes → vida mais longa
- Drosophila: Overexpression de ATG1 (ULK1 homolog) → +56% de vida média
- Camundongos: BECN1+/- (haploinsuficiência de Beclin-1) → mais câncer + envelhecimento precoce
- Camundongos com knock-in de Beclin-1 mutante hipomórfico (mais autofagia): +10-25% de vida + menos doenças da idade
Espermidina e longevidade:
- Madeo F et al.: Espermidina (alimento: queijo envelhecido, trigo germinado, cogumelos) → autofagia → mais longevidade em múltiplos organismos
- Humanos (Nilsson-Ehle H, epidemiológico): Alta ingestão de espermidina → menor mortalidade cardiovascular
Hipótese geral:
- Autofagia declina com envelhecimento → acúmulo de proteínas agregadas (β-amilóide em Alzheimer, α-sinucleína em Parkinson), organelas disfuncionais, células senescentes
- Estratégias que aumentam autofagia (jejum, exercício, espermidina, rapamicina) → remove esses acúmulos → retarda envelhecimento
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Referências
- Ohsumi Y. "Historical landmarks of autophagy research." *Cell Res.* 2014;24(1):9–23.
- Mizushima N, Komatsu M. "Autophagy: renovation of cells and tissues." *Cell.* 2011;147(4):728–741.
- Youm YH, et al. "The ketone metabolite β-hydroxybutyrate blocks NLRP3 inflammasome-mediated inflammatory disease." *Nat Med.* 2015;21(3):263–269.
- Alirezaei M, et al. "Short-term fasting induces profound neuronal autophagy." *Autophagy.* 2010;6(6):702–710.
- Madeo F, et al. "Spermidine in health and disease." *Science.* 2018;359(6374):eaan2788.
- Rubinsztein DC, et al. "Autophagy and aging." *Cell.* 2011;146(5):682–695.