Diferenças entre anti-PD-1 e anti-PD-L1: implicações clínicas
A via PD-1/PD-L1: PD-1 é expresso em linfócitos T ativados. Tem dois ligantes:
- PD-L1 (CD274, B7-H1): expresso em células tumorais, macrófagos, células dendríticas, estroma
- PD-L2 (CD273, B7-DC): expresso principalmente em macrófagos e células dendríticas
Anti-PD-1 vs. anti-PD-L1:
Anti-PD-1 (nivolumabe, pembrolizumabe, cemiplimabe): Liga-se ao receptor PD-1 no linfócito T → bloqueia AMBOS os ligantes (PD-L1 e PD-L2) → reativação completa de T via ambas as vias
Anti-PD-L1 (atezolizumabe, durvalumabe, avelumabe): Liga-se ao ligante PD-L1 na célula tumoral/estromal → bloqueia interação PD-L1 com PD-1, mas PD-L2 permanece capaz de ligar PD-1 → possível inibição residual de T via PD-L2
Implicação teórica: Anti-PD-L1 "preserva" a via PD-L2 → pode ser mais tolerado em autoimunidade (PD-L2 regula tolerância periférica). Na prática clínica, a diferença em irAEs entre anti-PD-1 e anti-PD-L1 não foi consistentemente demonstrada.
Anticorpo modificado de atezolizumabe: Atezolizumabe tem Fc modificado para não ligar receptores Fc (N297A, L234A, L235A) → sem ADCC, sem CDC. Razão: ligar Fc a macrófagos poderia deplecionar células PD-L1+ que inclui tanto células tumorais quanto células T ativadas (expressam PD-L1 após ativação). Sem ADCC evita matar os próprios T que se quer preservar.
Anticorpos PD-L1 aprovados:
- Atezolizumabe (Tecentriq): CPNPC (IMpower), bexiga, CPPC, mama TN
- Durvalumabe (Imfinzi): CPNPC estágio III (PACIFIC), CHC (HIMALAYA), CPPC (CASPIAN), colangiocarcinoma (TOPAZ-1)
- Avelumabe (Bavencio): carcinoma de células de Merkel (JAVELIN), renal (JAVELIN Renal 101)
IMpower110: atezolizumabe 1ª linha em CPNPC alta expressão PD-L1 (SP142)
O teste SP142 — PD-L1 em atezolizumabe: Atezolizumabe usa o anticorpo de diagnóstico SP142 (Ventana) para medir PD-L1, diferente do 22C3 (pembrolizumabe) e 28-8 (nivolumabe). SP142 mede PD-L1 em CÉLULAS IMUNES do estroma tumoral (TC, IC — Tumor Cells / Immune Cells) — e não apenas nas células tumorais. Classificação SP142:
- TC3 ou IC3 (>50% TC ou >10% IC): alta expressão
- TC2/1 ou IC2/1: expressão intermediária
- TC0/IC0: baixa/negativa
O SP142 não é intercambiável com outros anticorpos de PD-L1 — há estudos mostrando que resultados de diferentes anticorpos não concordam em 30-40% dos casos.
IMpower110 (West et al., NEJM 2019) — atezolizumabe vs. quimio em CPNPC TC3/IC3: 572 pacientes CPNPC sem driver (escamoso e não-escamoso), PD-L1 TC3 ou IC3 por SP142. Atezolizumabe 1200 mg q3sem vs. platina+quimio.
SG: 20,2 vs. 13,1 meses (HR 0,59; P=0,01). SLP: 8,2 vs. 5,2 meses. ORR: 38% vs. 29%.
Aprovação FDA: maio 2020 para CPNPC sem driver com TC/IC expressão alta por SP142 na 1ª linha.
IMpower110 na prática: Como SP142 define alta expressão diferente de 22C3 (pembrolizumabe), aproximadamente 30-40% dos pacientes PD-L1 ≥50% por 22C3 podem ser negativos por SP142 e vice-versa. Na prática, pembrolizumabe (com 22C3) é mais usado por ser o primeiro e mais referenciado em CPNPC PD-L1 alto. Atezolizumabe é uma alternativa mas com diagnóstico diferente.
IMpower110 — pacientes ALK/EGFR driver: O estudo excluiu pacientes com drivers (EGFR mutado, ALK rearranjo) na parte de 1ª linha. Para esses, o IMpower150 é o estudo relevante.
IMpower150 (ABCP): bevacizumabe+atezolizumabe+quimio — o único IO em EGFR/ALK
Hipótese do IMpower150 — ABCP: VEGF (Fator de crescimento endotelial vascular) no microambiente tumoral não apenas induz angiogênese — também suprime imunidade: inibe maturação de células dendríticas, recruta Tregs, inibe T efetores. Bevacizumabe anti-VEGF + atezolizumabe anti-PD-L1: combinação pode sinergisar por via antiangiogênica + imune.
IMpower150 (Socinski et al., NEJM 2018) — 4 grupos: 1202 pacientes CPNPC não-escamoso sem driver (análise principal). Braços: A: Atezolizumabe+Carboplatina+Paclitaxel (ACP) B: Bevacizumabe+Carboplatina+Paclitaxel (BCP — controle) C: Atezolizumabe+Bevacizumabe+Carboplatina+Paclitaxel (ABCP — experimental)
Resultados — ABCP vs. BCP: SLP: 8,3 vs. 6,8 meses (HR 0,62; P<0,001). SG: 19,2 vs. 14,7 meses (HR 0,78; P=0,02). ORR: 63,5% vs. 48,0%.
Aprovação FDA: dezembro 2018 para CPNPC não-escamoso sem driver na 1ª linha (com BCP ou ABCP).
Achado crítico: ABCP em pacientes EGFR/ALK: Subgrupo com alterações moleculares EGFR mutado ou ALK rearranjo (pós-TKI): ABCP vs. BCP: SLP: 9,7 vs. 6,1 meses (HR 0,59). SG: não atingida vs. 17,5 meses. Este é o ÚNICO esquema de imunoterapia que mostrou benefício em CPNPC com driver EGFR/ALK em progressão pós-TKI. Explicação: bevacizumabe combate o microambiente imunossupressor de tumores com drivers; anti-PD-L1 colabora; quimio adiciona eficácia.
ABCP na prática — indicações:
- CPNPC não-escamoso sem driver como alternativa a pembrolizumabe+quimio
- CPNPC com EGFR mutado ou ALK rearranjo em progressão pós-TKI (única opção IO aprovada)
- Atenção: bevacizumabe contraindicado em escamoso (hemoptise), HAS não controlada, hemoptise recente, TEV.
Bevacizumabe — toxicidades específicas: HAS: 25-30% (monitorar PA a cada ciclo). Proteinúria: 25% (proteína urina 24h antes de ciclos). Perfuração GI (1%). Fístulas. Hemorragia, trombose arterial. Contraindicado em ≥3 meses de cirurgia abdominal major, hemoptise ativa.
IMpower130 e IMpassion130: CPNPC não-escamoso e mama triplo-negativa com atezolizumabe
IMpower130 (West et al., Lancet Oncol 2019) — CPNPC não-escamoso sem driver: 723 pacientes CPNPC não-escamoso. Atezolizumabe + carboplatina + nab-paclitaxel vs. carboplatina + nab-paclitaxel.
SLP: 7,0 vs. 5,5 meses (HR 0,64; P<0,0001). SG: 18,6 vs. 13,9 meses (HR 0,79; P=0,033).
Aprovação FDA: dezembro 2019 para CPNPC não-escamoso sem driver 1ª linha + carboplatin+nab-paclitaxel.
Diferença IMpower130 vs. IMpower150: IMpower150 = ABCP (com bevacizumabe). IMpower130 = carbo+nab-paclitaxel+atezolizumabe (sem bevacizumabe). IMpower150 tem dados em EGFR/ALK; IMpower130 não. IMpower130 é mais simples (3 agentes) mas sem cobertura para drivers.
IMpassion130 (Schmid et al., NEJM 2018) — mama triplo-negativa metastática: Atezolizumabe + nab-paclitaxel vs. placebo + nab-paclitaxel em mama TN metastática 1ª linha. SLP em PD-L1+ (IC≥1%): 7,2 vs. 5,5 meses (HR 0,62; P<0,001). SG em PD-L1+: 25,0 vs. 18,0 meses (HR 0,71; P=0,077 — nominalmente NS mas clinicamente relevante). Aprovação FDA: março 2019 para mama TN metastática PD-L1+ + nab-paclitaxel.
Retirada de atezolizumabe em mama TN (março 2021): IMpassion131 (taxano convencional ao invés de nab-paclitaxel): sem benefício em SLP. Regulatória: FDA retirou por falta de confirmação. Roche voluntariamente retirou atezolizumabe da indicação de mama TN nos EUA em 2021. Sacituzumabe govitecan (ASCENT) tornou-se preferido em mama TN r/r.
Atezolizumabe no contexto atual: Com pembrolizumabe dominando CPNPC (KEYNOTE-189/407 os estudos mais usados), atezolizumabe ocupa nichos específicos: ABCP para EGFR/ALK pós-TKI, CPNPC + SP142 alto por IMpower110, CPPC (IMpower133 com carbo+etoposídeo).
Durvalumabe: CASPIAN (CPPC), TOPAZ-1 (colangiocarcinoma) e carcinoma urotelial
Durvalumabe (Imfinzi®) — anti-PD-L1 AstraZeneca: IgG1 humanizado anti-PD-L1 sem ADCC (Fc modificado). Dose: 1500 mg q4sem (adultos >30 kg). Aprovações: PACIFIC (CPNPC estágio III, já coberto em C284), HIMALAYA (CHC, já coberto em C288).
CASPIAN (Goldman et al., Lancet 2019) — CPPC (carcinoma de pulmão de pequenas células) 1ª linha: CPPC limitado: QRT curativa potencial. CPPC extenso: pior prognóstico, mediana SG ~12 meses. Quimio padrão: etoposídeo+platina (EP). CASPIAN: durvalumabe 1500 mg + EP vs. EP; tremelimumabe 75 mg + EP vs. EP vs. EP.
Durvalumabe+EP vs. EP: SG 12,9 vs. 10,5 meses (HR 0,73; P=0,0047). SG 3 anos: 17,6% vs. 5,8%. Tremelimumabe+EP: sem benefício adicional vs. EP. Aprovação FDA: março 2020 para CPPC extenso 1ª linha + EP.
Alternativa: atezolizumabe+carbo+etoposídeo (IMpower133): SG 12,3 vs. 10,3 meses (HR 0,70). Aprovação FDA: março 2019.
TOPAZ-1 (Oh et al., NEJM Evid 2022) — colangiocarcinoma biliar: Durvalumabe + gemcitabina+cisplatina vs. gem+cis em carcinoma biliar/colangiocarcinoma 1ª linha. SG: 12,8 vs. 11,5 meses (HR 0,80; P=0,021). SG 24 meses: 24,9% vs. 10,4%. Aprovação FDA: setembro 2022 para carcinoma biliar (colangiocarcinoma e carcinoma de vesícula biliar).
Durvalumabe em carcinoma urotelial de bexiga: DANUBE: durvalumabe ± tremelimumabe vs. quimio 1ª linha em urotelial metastático. Sem benefício em SG — diferente do atezolizumabe (que tem aprovação em bexiga localmente avançada/refratária de 2ª linha mas não de 1ª linha com dados sólidos). Durvalumabe sem aprovação primária em bexiga metastática.
Atezolizumabe em carcinoma urotelial: IMvigor210 (Rosenberg et al., Lancet 2016): 310 pacientes bexiga platina-refratária. ORR 15%, CR 5%. Aprovação acelerada FDA: maio 2016. IMvigor211: atezolizumabe vs. quimio 2ª linha — sem benefício em SG global (mas PD-L1 IC2/3 teve benefício numérico). Aprovação mantida por falta de alternativa melhor; pembrolizumabe (KEYNOTE-045) também aprovado em bexiga platina-refratária (HR 0,73 vs. quimio).