Apoptose: Morte Celular Controlada
Por Que Apoptose é Diferente da Necrose
Apoptose vs. Necrose: | Característica | Apoptose | Necrose | |---|---|---| | Volume Celular | Encolhimento | Inchaço | | Membrana | Blebs Ordenados | Ruptura | | DNA | Fragmentado (180bp) | Randômico | | Inflamação | Nenhuma (Fagocitose Limpa) | Intensa | | Energia | Ativa (Requer ATP) | Passiva |
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Caspases: As Executadoras
Caspases (Cysteine ASPartate proteASES):
- Zinogênio (Pró-forma Inativa) → Ativadas por Clivagem
- Domínio Catalítico: Díade Cys-His
Caspases Iniciadoras (Ativadas por Plataformas):
- Caspase-8: DISC (Via Extrínseca)
- Caspase-9: Apoptossoma (Via Intrínseca)
- Caspase-2: PIDDosome (Dano de DNA Nucleo)
Caspases Efetoras (Executam a Morte):
- Caspase-3: Central; Cliva PARP, ICAD, Laminas, Gelsolina
- Caspase-6: Laminas (Condensação Cromatina)
- Caspase-7: PARP, Substâncias Estruturais
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Via Intrínseca (Mitocondrial)
Gatilhos e p53: ``` DNA Damage (DSBs/SSBs) → ATM/ATR → p53 (pSer15/pSer20) → Estabilizado p53 → Transcreve: PUMA (BBC3), NOXA (PMAIP1) [BH3-only proteins] Bax (Diretamente) APAF1 CDKN1A (p21, Pausa para Reparo) ```
A Família Bcl-2 — O Interruptor Central:
``` Anti-Apoptóticos (Contêm BH1+BH2+BH3+BH4): Bcl-2, Bcl-xL, MCL-1 → Sequestram Bax/Bak no Sulco Hidrofóbico
Pró-Apoptóticos Efetores (BH1+BH2+BH3): Bax, Bak → Oligomerizam → Poros na OMM
BH3-only (Somente BH3 — Sensores): Puma/Noxa/Bad/Bim → Neutralizam Bcl-2 + Ativam Diretamente Bax/Bak ```
MOMP (Permeabilização da Membrana Mitocondrial Externa): ``` Bax/Bak Ativados → Oligomerizam na OMM → Formam Poros ↓ Citocromo c + Smac/DIABLO + HtrA2 Liberados para Citossol
Citocromo c + Apaf-1 + dATP → Apoptossoma (7-mer em Roda) ↓ Recruta + Ativa Pro-Caspase-9 ↓ Caspase-9 Ativa → Cliva Pro-Caspase-3 → Morte ```
Smac/DIABLO — Potencializador:
- XIAP (X-Linked IAP) Inibe Caspase-3/7/9
- Smac/DIABLO Liga ao BIR3 de XIAP → Desinibe Caspases
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Via Extrínseca (Receptores de Morte)
Ligantes e Receptores: ``` FasL (em Células T Citotóxicas/NK) + FAS/CD95 (em Célula-Alvo) OU TRAIL (TNFSF10) + TRAIL-R1(DR4)/TRAIL-R2(DR5) [Mais Seletivos para Tumores!] ↓ Trimerização dos Receptores ↓ DISC (Death Inducing Signaling Complex): DD (Death Domain) de FAS → FADD-DD; FADD-DED → Pro-Caspase-8-DED Proximidade → Ativação de Pró-Caspase-8 (Trans-clivagem) ```
Dois Caminhos de Caspase-8: ``` Caspase-8 Ativa: 1) Direto (Células Tipo I = Linfócitos): Pro-Caspase-3 → Caspase-3 (Sem Amplificação Mitocondrial)
2) Via Bid (Células Tipo II = Hepatócitos): Bid → tBid (Truncado) → OMM tBid → Ativa Bax/Bak → MOMP → Cyt c → Apoptossoma (Amplificação) ```
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BH3-Miméticos: Apoptose Farmacológica
Venetoclax (ABT-199) — Anti-Bcl-2:
- Liga-se ao Sulco Hidrofóbico de Bcl-2 → Desloca Bak/Bim → Apoptose
- Aprovado para: LLC com del(17p)/TP53 mut, LMA Idoso (+Azacitidina)
- Resistência: MCL-1 Elevado (Compensa)
Navitoclax (ABT-263) — Anti-Bcl-2/Bcl-xL:
- Também Inibe Bcl-xL → Mais Eficaz mas Trombocitopenia (Plaquetas Dependem de Bcl-xL)
Evidências:
- **VIALE-A (DiNardo CD, *NEJM*, 2020)**: Venetoclax + Azacitidina em LMA ≥75 anos: RC/RCi 66,4% vs. 28,3% (p<0,001); Sobrevida Mediana 14,7 vs. 9,6m
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Referências
- Elmore S. "Apoptosis: a review of programmed cell death." *Toxicol Pathol.* 2007;35(4):495–516.
- Czabotar PE, et al. "Control of apoptosis by the BCL-2 protein family: implications for physiology and therapy." *Nat Rev Mol Cell Biol.* 2014;15(1):49–63.
- DiNardo CD, et al. "Azacitidine and venetoclax in previously untreated acute myeloid leukemia." *N Engl J Med.* 2020;383(7):617–629.
- Galluzzi L, et al. "Molecular mechanisms of cell death." *Nat Rev Mol Cell Biol.* 2018;19(5):299–318.
- Walczak H. "TNF and ubiquitin at the crossroads of gene activation, cell death, inflammation, and cancer." *Immunol Rev.* 2011;244(1):9–28.
- Fulda S, Debatin KM. "Extrinsic versus intrinsic apoptosis pathways in anticancer chemotherapy." *Oncogene.* 2006;25(34):4798–4811.