O Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona: O Regulador da Pressão
O SRAA (Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona) é o sistema hormonal mais poderoso de regulação da pressão arterial e equilíbrio hidroeletrolítico do corpo humano:
- Regula pressão arterial minuto a minuto (em conjunto com SNS e barorreflexo)
- Controla reabsorção de sódio e água nos rins
- Determina volume plasmático e resistência vascular periférica
Relevância clínica: IECAs e BRAs são as classes de anti-hipertensivos mais prescritas no mundo, com benefícios que vão além da PA — nefroproteção, cardioproteção, antiproteinúria.
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A Cascata SRAA: Passo a Passo
1. Renina: O Gatilho
A renina (uma aspartil-protease) é produzida pelas células justaglomerulares do rim em resposta a:
- Baixa PA (hipotensão) → barorreceptores das artérias aferentes glomerulares → mais renina
- Baixo Na+ tubular → macula densa (sensor de NaCl no TCP) → sinaliza para JG → mais renina
- Sistema nervoso simpático → β1-AR nas células JG → mais renina (SNS ativado em choque/hipovolemia)
2. Angiotensina I: O Precursor Inativo
Angiotensinogênio (α2-globulina hepática, ~450 aa) → renina cliva → Angiotensina I (10 aa)
Ang I: Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu
Ang I é biologicamente inativa — é apenas precursor.
3. ACE e Angiotensina II: O Centro da Cascata
ACE (Angiotensin-Converting Enzyme / Enzima Conversora de Angiotensina):
- Dipeptidil carboxipeptidase — cliva os 2 últimos aa de Ang I → Ang II (8 aa)
- Localização: Endotélio pulmonar (maior), endotélio de todos os leitos vasculares
- Também degrada bradicinina (vasodilatador e broncoconstritor) → bradicinina cai com ACE ativa
Angiotensina II: Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe
Esta é a molécula biologicamente ativa central do SRAA.
4. Receptores AT1 e AT2
AT1R (principal receptor de Ang II):
- Gαq → PLC → IP3 + DAG → Ca2+ + PKC → vasoconstrição
- Gαq → PKC → NF-κB → inflamação + fibrose
- Gi → menos AMPc
- Localização: Vasos (músculo liso), adrenal (zona glomerulosa), rim, coração, cérebro
Efeitos de Ang II via AT1R:
- Vasoconstrição arterial direta (imediata)
- Liberação de aldosterona pelas glândulas adrenais → mais Na+ e água retidos → mais volume → mais PA
- Retenção de Na+ renal direta (TCP + ducto coletor)
- Sede (hipotálamo + subfornical organ)
- Vasopressina/ADH liberada (hipotálamo)
- Fibrose cardíaca + vascular (TGF-β)
- Inflamação vascular
AT2R (receptor de resposta opostas):
- Gαi (principalment) + fosforilação de tirosina
- Anti-proliferativo, anti-fibrótico, vasodilatador
- Menos expresso em adultos saudáveis; upregulado em lesão tecidual
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IECAs: Inibidores da ECA
IECAs inibem a ACE → menos Ang II + mais bradicinina (já que ACE também degrada bradicinina):
Captopril (1981, o primeiro IECA) — descoberto por inspiração em peptídeos de veneno de serpente de picada (*Bothrops jararaca* — bradiquinina potenciator + inibidor de ECA)
Efeitos terapêuticos dos IECAs:
- Menos Ang II → menos vasoconstrição → menos PA
- Menos aldosterona → menos retenção de Na+ + menos K+ excretado (hipercalemia possível)
- Mais bradicinina: Vasodilatação via B2R → NO + prostaciclina → bom para PA e cardio
- Mas mais bradicinina → B2R em via aérea → bradiquinina → tosse seca (efeito colateral em 10–15% dos caucasianos) - Bradicinina excessiva → angioedema (raro mas grave)
Nefroproteção:
- Ang II → AT1R na arteríola eferente → vasoconstrição da saída glomerular → hipertensão glomerular → lesão de podócito → mais proteinúria → progressão de DRC
- IECA: Menos Ang II → menos vasoconstrição eferente → menos pressão no glomérulo → menos proteinúria → proteção renal
- IECAs reduzem proteinúria 35–40% mesmo independente do efeito anti-hipertensivo
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BRAs (Bloqueadores do Receptor AT1): A Alternativa sem Tosse
BRAs bloqueiam o AT1R diretamente → sem efeito em ACE → sem acúmulo de bradicinina → sem tosse:
- Losartana (Cozaar® — 1995, primeiro BRA)
- Valsartana, Olmesartana, Irbesartana, Candesartana, Telmisartana
Vantagem: Bloqueio mais completo do Ang II (que pode ser gerado por outras vias além de ACE — quimase cardíaca) Desvantagem: Sem bradicinina aumentada → menos vasodilatação adicional
Telmisartana (Micardis®): Além de BRA, é agonista parcial de PPARγ → efeitos metabólicos adicionais (sensibilização de insulina) — duplo mecanismo único
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O Eixo ACE2/Ang 1-7/MAS: O Contrarregulador
Em 2000, descobriu-se um segundo eixo do SRAA com efeitos opostos ao ACE/Ang II/AT1R:
ACE2 (homólogo de ACE mas carboxipeptidase, não carboxipeptidase-dipeptidase):
- Cliva Ang II → Ang 1-7 (sem o Phe final)
- Cliva Ang I → Ang 1-9 → (por ACE) → Ang 1-7
Ang 1-7 → receptor MAS (receptor acoplado a proteína G) → efeitos cardioprotetores:
- Vasodilatação (NO + prostaciclina)
- Anti-fibrótico (inibe TGF-β)
- Anti-proliferativo vascular
- Inotrópico positivo moderado
- Anti-trombótico (inibe agregação plaquetária via Gi)
COVID-19 e ACE2: SARS-CoV-2 usa ACE2 como receptor de entrada → downregula ACE2 → mais Ang II (menos convertido em Ang 1-7) → mais lesão pulmonar e cardiovascular (mecanismo parcial das complicações graves de COVID)
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Aldosterona: O Braço Mineralocorticoide
Aldosterona (esteroide, não peptídeo) é liberada pela zona glomerulosa da adrenal em resposta a Ang II:
- Aldosterona → MR (receptor mineralocorticoide) nos ductos coletores renais
- Upregula ENaC (epithelial Na+ channel) + Na+/K+-ATPase
- Resultado: Mais Na+ reabsorvido + mais K+ excretado → mais volume → mais PA
Hiperaldosteronismo Primário (doença de Conn):
- Adenoma da zona glomerulosa → aldosterona autônoma → hipertensão + hipocalemia
- 5–10% da hipertensão resistente
- Diagnóstico: Razão aldosterona/atividade da renina plasmática (ARR) > 30
Antagonistas de aldosterona:
- Espironolactona: Bloqueia MR → menos Na+ retido → mais K+ retido → diurético poupador de K+
- Eplerenona: Mais seletiva para MR (menos efeitos anti-androgênicos)
- Finerenona: Nova geração (não-esteroide) → aprovada para DRC + DM2 (FIDELIO-DKD) → nefroproteção adicional
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Referências
- Ferrario CM, Trask AJ, Jessup JA. "Advances in biochemical and functional roles of angiotensin-converting enzyme 2 and angiotensin-(1-7) in regulation of cardiovascular function." *Am J Physiol Heart Circ Physiol.* 2005;289(6):H2281–H2290.
- Pfeffer MA, et al. "Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction." *N Engl J Med.* 1992;327(10):669–677.
- Brenner BM, et al. "Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy." *N Engl J Med.* 2001;345(12):861–869.
- Tikellis C, Thomas MC. "Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) is a key modulator of the renin angiotensin system in health and disease." *Int J Pept.* 2012;2012:256294.
- Pacurari M, Kafoury R, Tchounwou PB, Ndebele K. "The renin-angiotensin-aldosterone system in vascular inflammation and remodeling." *Int J Inflam.* 2014;2014:689360.
- Bakris GL, et al. "Effect of finerenone on chronic kidney disease outcomes in type 2 diabetes (FIDELIO-DKD)." *N Engl J Med.* 2020;383(23):2219–2229.