O Que é AMPK
O Sensor de Baixa Energia
AMPK (AMP-Activated Protein Kinase):
- Serina/treonina quinase heterotrímero: Subunidade α (catalítica) + β (scaffolding) + γ (regulatória/sensora)
- Sensor de AMP e ADP (sinais de baixo ATP)
- Presente em todas as células eucarióticas — extremamente conservada evolutivamente
A Lógica do Sensor:
- ATP → ADP + Pi (reação de energia)
- ADP → AMP + Pi (adenilato quinase: 2 ADP → ATP + AMP)
- Em estresse energético: [AMP] e [ADP] sobem, [ATP] cai
- AMPK γ detecta AMP e ADP → muda conformação → ATIVA
Isoformas em humanos:
- α1 (citoplasma, ubíquo), α2 (mais em músculo, coração, neurônios)
- β1, β2 (diferenças de localização)
- γ1, γ2, γ3 (γ3 mais em músculo esquelético)
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Ativação de AMPK
Como AMPK é Ligada
Mecanismo de ativação por AMP/ADP:
- AMP/ADP liga às subunidades γ (CBS domains)
- AMP altera conformação → expõe Thr172 na subunidade α (no T-loop)
- Thr172 é fosforilada por LKB1 (Liver Kinase B1) → AMPK totalmente ativa
- AMP também inibe desfosforilação de Thr172 (PP2C) → AMPK permanece ativa mais tempo
Principais quinases que ativam AMPK:
- LKB1 (STK11): Principal quinase upstream de AMPK em resposta a energia
- LKB1 é supressor de tumor → mutação em LKB1 = Síndrome de Peutz-Jeghers - Constitutivamente ativa, mas só fosforila AMPK quando AMP está elevado (conformação)
- CaMKK2 (Calcium/calmodulin-dependent kinase kinase 2):
- Ativa AMPK via Ca²⁺ elevado (exercício muscular, neurônios, células T) - Independente de AMP → resposta a Ca²⁺ sem necessariamente baixo ATP
- TAK1 (TGF-β-activated kinase 1):
- Ativa AMPK em resposta a citocinas e estresse genotóxico
Estímulos que ativam AMPK:
- Exercício intenso: ATP consumido rapidamente → AMP/ADP sobe → AMPK
- Jejum e restrição calórica: Menos glicose → menos ATP → AMPK
- Hipóxia: Menos O₂ → menos fosforilação oxidativa → menos ATP → AMPK
- Frio (em tecido adiposo marrom): Ca²⁺ sobe → CaMKK2 → AMPK → mais oxidação de AG → termogênese
- Metformina, biguanidas: Inibem Complexo I mitocondrial → menos ATP → AMP sobe → AMPK
- Berberina: Similar à metformina, inibe Complexo I → AMPK
- Resveratrol: Parcialmente via AMPK (Sirt1-independente? Ainda debatido)
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Substatos de AMPK
O Que AMPK INIBE
1. mTORC1 (síntese proteica):
- AMPK → TSC2 Ser1387 → TSC1/2 ativo → Rheb-GDP → mTOR off
- AMPK → Raptor Ser792 → mTORC1 assembly prejudicado → mTOR off
- Resultado: Menos síntese proteica (economiza ATP)
2. ACC1/2 (Acetil-CoA Carboxilase):
- AMPK → ACC1 Ser79 + ACC2 Ser221 → INIBE ACC
- ACC: Converte Acetil-CoA → Malonil-CoA (primeiro passo da lipogênese)
- Também: Malonil-CoA inibe CPT-1 (transporta AG para mitocôndria → oxidação)
- ACC inibida → menos malonil-CoA → menos lipogênese + CPT-1 desinibida → mais β-oxidação
3. HMGCR (HMG-CoA Reductase):
- AMPK → HMGCR → inibe síntese de colesterol
- Por isso: Exercício e metformina lembram estatinas (reduzem colesterol via HMGCR)
4. PFKFB3 (Fosfofrutokinase-2/Frutose-2,6-bisfosfatase):
- AMPK ativa PFKFB3 → mais frutose-2,6-bisfosfato → mais glicólise → mais ATP
O Que AMPK ATIVA
1. GLUT4 translocação:
- AMPK → TBC1D1 → GLUT4 vai para membrana → mais captação de glicose
- Importante: Independente de insulina (por isso exercício melhora glicemia mesmo em DM2 com resistência insulínica)
2. β-Oxidação:
- Via inibição de ACC (menos malonil-CoA) → CPT-1 livre → mais ácidos graxos nas mitocôndrias → mais β-oxidação → mais ATP
3. Autofagia:
- AMPK → ULK1 Ser317 + Ser777 → ULK1 ativa → formação de autofagossoma
- Contrasta com mTOR (inibe ULK1 em Ser757)
- Exercício + jejum: AMPK ativa autofagia enquanto mTOR é suprimido → renovação de organelas
4. Biogênese mitocondrial:
- AMPK → PGC-1α → mais mitocôndrias
- Exercício crônico: AMPK → PGC-1α → mais capacidade oxidativa → mais resistência
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Metformina e AMPK
O Mecanismo do Medicamento mais Prescrito
Metformina (derivado biguanida):
- Medicamento de primeira linha para DM2 há décadas
- Mecanismo: Inibe Complexo I (NADH desidrogenase) da cadeia respiratória mitocondrial
- Consequência: Menos produção de ATP → AMP/ADP sobe → AMPK ativa
- Via AMPK: Menos gluconeogênese hepática (FOXO1 inibido via AKT simulado e CREB menos ativo)
Metformina e Longevidade:
- TAME Trial (Targeting Aging with Metformin): Ensaio clínico aprovado pelo FDA para testar metformina como primeiro fármaco anti-aging em humanos sem DM2
- Epidemiologia: Diabéticos em metformina vivem mais do que diabéticos em sulfonilureias E possivelemnte mais que não-diabéticos sem metformina
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Referências
- Hardie DG, et al. "AMPK: a nutrient and energy sensor that maintains energy homeostasis." *Nat Rev Mol Cell Biol.* 2012;13(4):251–262.
- Steinberg GR, Kemp BE. "AMPK in Health and Disease." *Physiol Rev.* 2009;89(3):1025–1078.
- El-Mir MY, et al. "Dimethylbiguanide inhibits cell respiration via an indirect effect targeted on the respiratory chain complex I." *J Biol Chem.* 2000;275(1):223–228.
- Shaw RJ, et al. "The kinase LKB1 mediates glucose homeostasis in liver and therapeutic effects of metformin." *Science.* 2005;310(5754):1642–1646.
- Mihaylova MM, Shaw RJ. "The AMPK signalling pathway coordinates cell growth, autophagy and metabolism." *Nat Cell Biol.* 2011;13(9):1016–1023.
- Barzilai N, et al. "Metformin as a tool to target aging." *Cell Metab.* 2016;23(6):1060–1065.