ALK e EML4-ALK: biologia, fusão oncogênica e subtipos de variante
ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase): ALK é um receptor de tirosina quinase normalmente expresso no sistema nervoso em desenvolvimento (neural). Em adultos, expressão limitada a poucos tecidos (testículo, SNC). Gene em 2p23.
Rearranjo EML4-ALK — mais comum em CPNPC: Inversão no cromossomo 2: fragmento de EML4 (Echinoderm Microtubule-associated protein-Like 4) se funde com parte do gene ALK → proteína de fusão EML4-ALK. O domínio de dimerização de EML4 faz o ALK se dimerizar e ativar constitutivamente SEM ligante. Frequência: 3-7% dos CPNPCs. Mais prevalente em adenocarcinoma, não-fumantes, jovens, ambos sexos.
Variantes de EML4-ALK: Dependendo do ponto de quebra em EML4:
- Variante 1 (V1): exon 13 de EML4. ~33% dos ALK+.
- Variante 3 (V3): exon 6b. ~29%. Prognóstico mais agressivo; associado a mais resistência a alectinibe.
- Variante 2, 5, etc.: menos comuns.
V3a/b mais resistente a alectinibe por seleção de G1202R (domínio quinase ALK).
Downstream de EML4-ALK: ALK fosforilado ativa: RAS/MAPK → proliferação; PI3K/AKT → sobrevivência; JAK-STAT3 → anti-apoptose. Similar ao EGFR mutado — células "adictas" a ALK.
Detecção de ALK:
- IHC (Ventana D5F3): rápido, custo acessível. Sensibilidade alta mas especificidade não absoluta.
- FISH (break-apart probe): padrão ouro por muito tempo.
- NGS/Painel molecular: identifica variantes específicas (V1, V3, etc.) — importante para predizer resistência.
Outros rearranjos ALK: ALK também está presente em: ALCL (linfoma anaplásico — ALK+ vs. ALK- como já coberto), neuroblastoma (amplificação ALK, não rearranjo), IMT (tumor miofibroblástico inflamatório), carcinoma de bexiga.
Crizotinibe e a resistência: base para gerações seguintes
Crizotinibe (Xalkori®, PF-02341066): Inibidor de ALK, MET e ROS1. Primeiro TKI anti-ALK aprovado (agosto 2011). Dose: 250 mg 2×/dia oral.
PROFILE-1014 (Solomon et al., NEJM 2014) — crizotinibe vs. quimio em ALK+ 1ª linha: 343 pacientes CPNPC ALK+ não-tratados. Crizotinibe vs. platina+pemetrexede. SLP: 10,9 vs. 7,0 meses (HR 0,45; P<0,001). ORR: 74% vs. 45%.
PROFILE-1029 (Wu et al., JCO 2016) — asiáticos: Mesmo delineamento em população asiática. Similares resultados.
Resistência adquirida ao crizotinibe: Após ~10-11 meses de SLP, resistência emerge via:
- Mutações no domínio quinase de ALK: L1196M ("gatekeeper"), G1269A, C1156Y — resistência a crizotinibe → ainda sensíveis a alectinibe, lorlatinibe
- Amplificação de ALK sem mutação: mais cópia de gene amplificado
- Mecanismos ALK-independentes: ativação de EGFR, c-KIT, amplificação de MET, KRAS, IGF1R
- Metástase cerebral: penetração ruim de crizotinibe no SNC (ratio CSF/plasma <0.03%)
SNC e crizotinibe: Crizotinibe tem alta penetração em tumores sistêmicos mas precária no SNC → metástases cerebrais em 40-60% dos pacientes em progressão com crizotinibe. TKIs de 2ª/3ª geração têm muito melhor penetração no SNC.
Progressão após crizotinibe: Biopsia e/ou ctDNA para identificar mecanismo de resistência antes de escolher próximo TKI. Mutação específica no ALK guia a escolha: algumas mutations mais sensíveis a alectinibe, outras a brigatinibe, G1202R a lorlatinibe.
ALEX e J-ALEX: alectinibe estabelece nova 1ª linha em ALK+ CPNPC
Alectinibe (Alecensa®, AF-802, CH5424802): Inibidor seletivo de ALK (e RET). 2ª geração. Dose: 600 mg 2×/dia oral. Alta penetração no SNC: ratio CSF/plasma ~63% (vs. crizotinibe ~1%). Mais seletivo que crizotinibe (menos ADRS gastrointestinal).
J-ALEX (Nokihara et al., JCO 2016/Lancet 2017) — Japão: 207 pacientes japoneses CPNPC ALK+ (virgem ou 1 linha de quimio). Alectinibe vs. crizotinibe. SLP: 34,1 vs. 10,2 meses (HR 0,37; P<0,001). ORR: 92% vs. 79%.
ALEX (Peters et al., NEJM 2017) — global: 303 pacientes CPNPC ALK+ virgens de TKI. Alectinibe 600 mg 2×/dia vs. crizotinibe 250 mg 2×/dia. SLP: 34,8 vs. 10,9 meses (HR 0,43; P<0,001). SLP em SNC: NR vs. 7,4 meses (HR 0,16). ORR: 82,9% vs. 75,5%. SG (NEJM 2023, 5 anos): 64,5% vs. 52,2% (HR 0,67; P=0,0098).
Aprovação FDA: novembro 2017 para CPNPC ALK+ 1ª linha.
Vantagem cardinal de alectinibe: SNC: SNC (metástases cerebrais): alectinibe = resposta cerebral em 81% vs. 0% de novas metástases. Taxa de metástase cerebral como 1ª progressão: 12% com alectinibe vs. 45% com crizotinibe. Penetração excelente no SNC é diferencial crítico — ALK+ jovens têm alta incidência de metástases cerebrais.
Resistência a alectinibe: Principal: G1202R (exon 28 — "solvent front mutation"). Resistente a alectinibe mas sensível a lorlatinibe. V3a/b de EML4-ALK: mais propensão a G1202R. Outros mecanismos: amplificação de bypasses (MET, EGFR, SRC). Biopsia na progressão obrigatória para guiar próxima linha.
Toxicidade de alectinibe: Bradycardia: 8% (monitorar FC). Fotossensibilidade: 28% (protetor solar obrigatório). Edema: 30%. Constipação: 34%. Menos náusea/vômito que crizotinibe. Sem prolongamento de QT. Hepatotoxicidade rara (<1%).
Brigatinibe (ALTA-1L) e ceritinibe: opções de 2ª geração
Brigatinibe (Alunbrig®, AP26113): Inibidor de ALK, EGFR (inclusive T790M) e ROS1. Dose: 90 mg/dia × 7 dias → 180 mg/dia oral.
ALTA-1L (Camidge et al., NEJM 2018) — brigatinibe vs. crizotinibe 1ª linha: 275 pacientes CPNPC ALK+ virgens de TKI. Brigatinibe 180 mg/dia vs. crizotinibe 250 mg 2×/dia. SLP: 24,0 vs. 11,0 meses (HR 0,49; P<0,001). SLP em SNC: NR vs. 5,9 meses (HR 0,27). ORR intracraniana: 78% vs. 29% em pacientes com metástase cerebral inicial. SG (4 anos): 75% vs. 62% (HR 0,73; P=0,24 NS mas tendência).
Aprovação FDA: maio 2020 para CPNPC ALK+ 1ª linha.
Toxicidade específica de brigatinibe — pneumonite precoce: Pneumonite precoce (early onset): 3-5% nos primeiros 7 dias de tratamento. Mecanismo: inibição de EGFR pulmonar? Estratégia de dose ramp-up (90 mg × 7d antes de 180 mg) reduz esse risco. Monitoramento de dispneia/hipoxemia nos primeiros 7 dias.
Ceritinibe (Zykadia®, LDK-378) — alternativo: 2ª geração. Dose: 450 mg com alimentos (ou 750 mg em jejum). ASCEND-1/4/5: ceritinibe vs. quimio em ALK+ crizotinibe-refratário e 1ª linha. SLP 1ª linha: 16,6 vs. 8,1 meses vs. quimio. Menos usado atualmente (brigatinibe e alectinibe têm mais dados).
Qual 2ª geração usar em 1ª linha? Alectinibe é preferido globalmente por: SLP de 34,8 meses (maior publicada entre os 2ª geração em fase III), SG positiva, menos toxicidade GI vs. crizotinibe, excelente cobertura de SNC. Brigatinibe como alternativa se indisponibilidade de alectinibe ou preferência. Ceritinibe menos usado por GI tox.
ALK+ em estágios precoces: ADCAP: alectinibe adjuvante pós-ressecção vs. placebo em ALK+ estágio IB-IIIA. Dados em andamento. Por enquanto, adjuvante com alectinibe não aprovado (diferente de osimertinibe para EGFR).
Lorlatinibe (CROWN): 3ª geração pan-ALK com 5 anos de SLP em 60%
Lorlatinibe (Lorbrena®, PF-06463922): TKI de 3ª geração: pan-ALK (todas as mutações conhecidas de resistência, inclusive G1202R) + ROS1 + EGFR C797S (fraca). Único TKI ALK de 3ª geração aprovado. Dose: 100 mg/dia oral. Alta penetração no SNC (volume de distribuição alto, Kp,uu SNC ~0,75).
Ativo contra: L1196M, G1269A, C1156Y, G1202R, I1171T/S/N, E1210K, D1203N, S1206C/Y — praticamente todas as mutações de resistência a crizotinibe/alectinibe/brigatinibe.
CROWN (Shaw et al., NEJM 2020; ASCO 2023 atualização) — lorlatinibe vs. crizotinibe 1ª linha: 296 pacientes CPNPC ALK+ virgens de TKI. Lorlatinibe 100 mg/dia vs. crizotinibe 250 mg 2×/dia.
SLP 1ª análise: HR 0,28; P<0,001.
CROWN — 5 anos (Shaw et al., Lancet Respir Med 2024): SLP a 60 meses: 60% (lorlatinibe) vs. 8% (crizotinibe). SLP mediana: NR (lorlatinibe) vs. 9,3 meses. 60% SEM PROGRESSÃO EM 5 ANOS — dado extraordinário para câncer de pulmão metastático. SLP em SNC (metástases cerebrais): lorlatinibe = 0 novas progressões cerebrais em ~90% dos acompanhados (vs. 60% de progressão cerebral com crizotinibe).
Aprovação FDA: novembro 2018 (para ALK+ pós-alectinibe/crizotinibe r/r) → março 2021 (1ª linha CPNPC ALK+).
Debate lorlatinibe vs. alectinibe em 1ª linha: Sem comparação direta. Lorlatinibe: SLP a 5 anos de 60% — sugestivo de maior durabilidade. Alectinibe: SG positiva (64,5% em 5 anos), perfil de toxicidade mais estabelecido. Lorlatinibe: mais eventos adversos (dislipidemia, edema, efeitos cognitivos). Tendência atual em guidelines: lorlatinibe como preferência de 1ª linha crescente (NCCN 2024: lorlatinibe e alectinibe como opções preferenciais).
Toxicidade específica de lorlatinibe: Hiperlipidemia: 80% qualquer grau, 20% grau 3. Estatina profilática recomendada desde o início (por muitos oncologistas). Edema: 54%. Efeitos cognitivos/psicomédicos: 26% (confusão, alterações de humor, fala alterada, dificuldade de concentração). Importante: informar paciente e família sobre esses efeitos cognitivos — geralmente leves-moderados mas podem limitar vida diária.
Lorlatinibe pós-alectinibe: Mutação G1202R → lorlatinibe ativo. Sem lorlatinibe aprovado: investigar mecanismo de resistência, quimio como opção. Pós-lorlatinibe: sem TKI ALK aprovado — quimio (pemetrexede+platina) como manejo.