Adrenomedulina: Descoberta do Acidental ao Vital
Em 1993, pesquisadores japoneses liderados por Kitamura K isolaram um peptídeo vasodilatador de um feocromocitoma humano (tumor adrenal) enquanto procuravam substâncias que elevassem AMPc em plaquetas. O peptídeo foi nomeado adrenomedulina (AM) por sua origem na medula adrenal.
A descoberta revelou-se muito mais importante do que esperado: a AM não é apenas um peptídeo adrenal — é produzida por praticamente todos os tecidos, é fundamental para o desenvolvimento vascular no feto (knockout de AM é letal embrionário em camundongos) e é um dos mediadores mais importantes da resposta à sepse.
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Estrutura e Família
Adrenomedulina humana: 52 aminoácidos com:
- Anel de 6 aa (Cys16-Cys21) via ponte dissulfeto — N-terminal
- Amida no C-terminal (necessária para atividade)
- Homologia estrutural com CGRP, amilina e calcitonina (~25-30%)
Pré-pro-AM → clivagem → AM matura (1-52) + Proregion N-terminal (PAMP — Proadrenomedullin N-terminal 20 peptide):
- PAMP: Peptídeo de 20 aa com atividade vasodilatadora e simpaticolítica própria
- MR-proADM (Mid-Regional pro-ADM): Região intermediária do precursor, mais estável no plasma → usado como biomarcador (a AM matura é instável)
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Receptores: CLR + RAMP2/3
A AM age em receptores formados pela combinação do CLR (Calcitonin Receptor-Like Receptor) com RAMP2 ou RAMP3:
- CLR + RAMP2 = AM1 receptor (alta afinidade para AM, menos CGRP)
- CLR + RAMP3 = AM2 receptor (afinidade similar para AM e CGRP)
- CLR + RAMP1 = Receptor de CGRP (alta afinidade para CGRP, menos AM)
Sinalização:
- Gαs → AMPc → PKA → eNOS → NO → vasodilatação
- Também PI3K/AKT → sobrevivência endotelial + menos apoptose
- β-arrestina → ERK1/2 → proliferação
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Ações Biológicas da Adrenomedulina
1. Cardiovascular — Vasodilatação
AM é um potente vasodilatador via múltiplos mecanismos:
- Células endoteliais: AM → CLR/RAMP2 → Gαs → AMPc → PKA → eNOS → NO → difunde para músculo liso → cGMP → relaxamento
- Músculo liso vascular: AM → CLR/RAMP2 → AMPc → PKA → hiperpolarização (abertura de Kca) → relaxamento direto
- Sistêmico: AM infusão em humanos → redução de PA + redução de resistência vascular periférica
Produção em resposta a:
- Hipóxia: AM fortemente upregulada → vasodilatação compensatória
- Citoquinas inflamatórias (IL-1β, TNF-α): AM aumentada → parte da resposta adaptativa inflamatória
- Angiotensina II: Paradoxalmente, Ang II estimula produção de AM (feedback negativo parcial)
- Estresse de cisalhamento alto: AM aumentada → vasodilatação protetora do endotélio
2. Barreira Vascular — Prevenção de Edema
AM é fundamental para a integridade da barreira endotelial:
- AM → CLR/RAMP2 nos endotélios → AMPc → PKA → Rac1 GTPase ativada → citoesqueleto de actina cortical → junções aderentes estabilizadas
- Resultado: Menos extravasamento de fluido e proteínas do vaso → menos edema
- Em ausência de AM: Edema massivo + aumento de permeabilidade vascular (como na sepse grave)
3. Imunológico — Anti-inflamatório
AM tem efeito anti-inflamatório:
- Macrófagos: AM → AMPc → PKA → menos NF-κB → menos TNF-α, IL-12, IL-6
- Endotélio: AM → menos ICAM-1 e VCAM-1 (menos adesão de leucócitos)
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Adrenomedulina na Sepse
A sepse é a principal indicação clínica de interesse em AM:
Fisiopatologia da sepse e AM:
- LPS/patógenos → macrófagos → TNF-α, IL-1β, IL-6 massivos
- TNF-α → endotélio → menos VE-caderina → mais permeabilidade → edema + "leak syndrome"
- AM normalmente protege a barreira → mas na sepse muito grave, AM é insuficiente
AM como biomarcador de sepse:
- AM plasmática (e mais estável MR-proADM): Elevada em sepse + correlaciona com gravidade
- MR-proADM > 1,5 nmol/L: Preditor de mortalidade em sepse melhor que PCT isolada
- PASS-1 Study e outros: MR-proADM melhora estratificação de risco em sepse na emergência
AM terapêutica em sepse:
- HADMab (adrecizumab — anticorpo anti-AM): Paradoxalmente não bloqueia a AM biologicamente mas forma complexo AM-anticorpo que estabiliza AM na barreira endotelial
- Estudo APCEPT: Adrecizumab em sepse — melhora de marcadores de permeabilidade vascular
- Abordagem: "AM chaperona" → mais AM estabilizada → menos vazamento vascular
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Adrenomedulina e Pré-Eclâmpsia
A pré-eclâmpsia (hipertensão gestacional + proteinúria) afeta 5–8% das gestações e é principal causa de mortalidade materna em países desenvolvidos:
Papel da AM na gestação normal:
- AM muito expressa na placenta + células deciduais + trofoblasto
- AM fundamental para invasão do trofoblasto e remodelamento das artérias espiraladas (reduz resistência uteroplacentária)
- AM vasodilatação das artérias maternas: Reduz PA sistêmica (ajuda a tolerar a gestação)
Na pré-eclâmpsia:
- Invasão defeituosa do trofoblasto → artérias espiraladas não remodeiam adequadamente → alta resistência placentária → hipóxia placentária
- AM reduzida: Menos vasodilatação → hipertensão + menos vasodilatação na interface materno-fetal
- sFlt-1/PlGF desbalanceado: Além de AM, sFlt-1 elevado (anti-angiogênico) + PlGF reduzido (pró-angiogênico) = biomarcadores atuais de pré-eclâmpsia
Perspectiva terapêutica em pré-eclâmpsia:
- AM exógena (baixa dose): Potencial para reduzir hipertensão + melhorar perfusão placentária — estudos em modelos animais
- Nenhum análogo de AM aprovado para pré-eclâmpsia ainda
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MR-proADM: O Biomarcador Clínico
Como a AM matura é instável no plasma (degrada em ~20 min), o biomarcador clínico utilizado é:
MR-proADM (Mid-Regional pro-Adrenomedullin — resíduos 45-92 do precursor):
- Estável no plasma por horas → mensurável com ELISA
- Produzido equimolarmente com AM matura (1:1)
- Reflete produção de AM tecidual indiretamente
Indicações de dosagem de MR-proADM:
- Sepse: Estratificação de gravidade + monitoramento
- Pneumonia: MR-proADM + PSI score → melhor decisão de internação/UTI
- ICC aguda: Preditor de prognóstico hospitalar
- Valores de referência: <0,5 nmol/L (normal); >1,5 nmol/L em sepse = alto risco
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Referências
- Kitamura K, et al. "Adrenomedullin: a novel hypotensive peptide isolated from human pheochromocytoma." *Biochem Biophys Res Commun.* 1993;192(2):553–560.
- Hinson JP, Kapas S, Smith DM. "Adrenomedullin, a multifunctional regulatory peptide." *Endocr Rev.* 2000;21(2):138–167.
- Beltowski J, Jamroz A. "Adrenomedullin — what do we know 10 years since its discovery?" *Pol J Pharmacol.* 2004;56(1):5–27.
- Müller B, et al. "Diagnostic and prognostic accuracy of procalcitonin, midregional proadrenomedullin, and midregional pro-atrial natriuretic peptide in patients with sepsis." *BMC Infect Dis.* 2007;7:66.
- Ushiyama A, et al. "Adrenomedullin in sepsis: basic clinical implications." *J Anesth.* 2012;26(5):754–760.
- Makris A, Thornton C, Hennessy A. "Uteroplacental ischemia and placental growth factor in pre-eclampsia." *Clin Exp Pharmacol Physiol.* 2007;34(9):857–863.