Adipocinas: Leptina, Adiponectina, Resistina e Visfatina — Hormônios do Tecido Adiposo em Obesidade, Diabetes e Inflamação

Tecido Adiposo como Órgão Endócrino

Descoberta do Papel Endócrino

Revolução no conceito de tecido adiposo:

• Até 1994: tecido adiposo = apenas reserva calórica
• 1994: Descoberta da leptina (Zhang Y et al., Nature) → tecido adiposo é órgão endócrino
• Desde então: > 600 adipocinas identificadas (proteínas secretadas por adipócitos e células estromais)

Tipos de tecido adiposo:

• TAB (Tecido Adiposo Branco): armazenamento energético + endócrino; subcutâneo vs. visceral
• TAM (Tecido Adiposo Marrom): termogênese (UCP-1, desacoplador mitocondrial); neonatos + adultos em regiões específicas
• TAB Bege/Rosa: intermediário; pode ser ativado por frio + β3-agonistas → mais UCP-1 (begeamento)

Adipócito visceral vs. subcutâneo:

• Visceral (omental, mesentérico): mais sensível à lipólise β-adrenérgica + mais inflamatório + menos adiponectina + mais IL-6 + drena diretamente para veia porta (efeito direto no fígado)
• Subcutâneo: metabolicamente mais saudável; mais adiponectina; menos resistência insulínica

Células no tecido adiposo:

• Adipócitos maduros: 60–70%
• Pré-adipócitos + células estromais vasculares (SVF)
• Macrófagos: 10–20% em obesos (M1 → inflamatório) vs. 5% em magros (M2 → anti-inflamatório)
• Células endoteliais, pericitos

Leptina: O Hormônio da Saciedade

Descoberta e Estrutura

Leptina (do grego leptos = magro):

• Descoberta: 1994 por Zhang et al. (gene ob/ob em camundongos obesos)
• Peptídeo de 167 aminoácidos; família de citocinas de tipo I; estrutura helicoidal (4 feixes α)
• Gene LEP (cromossomo 7q31); secretada por adipócitos proporcionalmente à massa adiposa
• Meia-vida plasmática: 25 minutos; variação circadiana (pico à noite)

Regulação da secreção:

• Aumentam leptina: massa adiposa, insulina, estrógenos, TNF-α, IL-1β, sobrealimentação aguda
• Diminuem leptina: jejum agudo, testosterona, β-agonistas, frio, privação de sono

Receptor de Leptina (LepR/ObR)

LepR (receptor de leptina):

• Família de receptores de citocinas tipo I (sem domínio quinase intrínseco)
• Seis isoformas (ObRa-f); ObRb = única forma longa com sinalização plena
• Sinalização ObRb: constitutivamente associado a JAK2
• Leptina → dimeriza LepR → JAK2 transautofosforilação → STAT3 fosforilado (pY705) → dimeriza → núcleo → expressa POMC/SOCS3/CART

Cascata de sinalização:

1. Leptina → LepR → JAK2 → STAT3(Y705) → transcrição de POMC + CART (anorexígenos)
2. JAK2 → IRS-2 → PI3K → Akt → FOXO1 → menos NPY/AgRP
3. JAK2 → SHP2 → ERK → efeitos proliferativos
4. SOCS3: feedback negativo (STAT3 induz SOCS3 → SOCS3 inibe JAK2 → menos leptina sinalização)

Neurônios-alvo:

• Núcleo arqueado (ARC): neurônios POMC (anorexígenos) + NPY/AgRP (orexígenos)
• Leptina → mais POMC (α-MSH → MC4R → saciedade) + menos NPY/AgRP → menos fome
• Hipotálamo lateral, núcleo paraventricular (PVN): expressão de LepR

Deficiência de Leptina e Leptina Recombinante

Deficiência congênita de leptina:

• Mutações de perda de função em LEP (gene da leptina)
• Fenótipo: hiperfagia grave desde lactância → obesidade mórbida infantil + disfunção imune + hipogonadismo + baixa estatura
• Tratamento: metreleptina (leptina recombinante) → efeito dramático na redução de peso e hiperfagia

Metreleptina:

• Leptina recombinante humana (Myalept — Amylin/AstraZeneca)
• Aprovada FDA 2014: lipodistrofias congênitas e adquiridas (hipofagia/lipodistrofia → leptina muito baixa)
• Lipodistrofia: ausência ou redistribuição do tecido adiposo → leptina muito baixa → hiperfagia + dislipidemia + esteatose hepática + DM resistente

Resistência à Leptina em Obesos

Paradoxo da leptina em obesos:

• Obesos: leptina muito elevada (proporcional à gordura corporal)
• Mas: sem efeito anorexígeno → RESISTÊNCIA à leptina
• Mecanismo:

1. SOCS3: adiposidade → inflamação → mais SOCS3 → bloqueia JAK2 → menos STAT3 → menos POMC 2. PTP1B (Protein Tyrosine Phosphatase 1B): desfosforila JAK2 → bloqueia sinalização 3. ER stress: hipóxia + AGL → estresse de RE → inibição da sinalização de leptina 4. Transporte pela BHE: leptina deve cruzar a BHE via LepRa (forma curta). Obesos: transporte BHE saturado → menos leptina chega ao hipotálamo mesmo com altos níveis plasmáticos

• Implicação: GLP-1RA (semaglutida) pode restaurar parcialmente a sensibilidade à leptina no ARC

Adiponectina: A Adipocina Protetora

Estrutura e Oligomerização

Adiponectina (também: Acrp30, AdipoQ):

• Peptídeo de 244 aminoácidos; família das colágenos tipo VIII + X + C1q
• Gene ADIPOQ (cromossomo 3q27)
• Formas oligoméricas: trímero (LMW), hexâmero (MMW), multímero de alta ordem (HMW 12–18 subunidades)
• HMW: forma mais biologicamente ativa (especialmente para insulino-sensibilização hepática)

Secretada INVERSAMENTE proporcional à gordura visceral:

• Obesos: adiponectina baixa
• Magros: adiponectina alta
• Perda de peso: adiponectina sobe → mecanismo de benefício metabólico da emagrecimento

Receptores de Adiponectina

AdipoR1: alta afinidade para adiponectina globular (gAd); expresso em músculo esquelético; ativa AMPK + PPAR-α → oxidação de gordura + sensibilização insulínica no músculo

AdipoR2: alta afinidade para adiponectina de tamanho completo (fAd); expresso no fígado; ativa PPAR-α → oxidação de gordura + redução de esteatose

AdipoRon (agonista de AdipoR1/R2 oral): composto sintético que ativa ambos receptores → estudos experimentais promissores em obesidade/DM2 (não aprovado clinicamente)

Ações da Adiponectina

No fígado:

• AMPK → fosforila ACC (Acetyl-CoA Carboxylase) → menos malonil-CoA → menos lipogênese + mais oxidação de AGL
• PPAR-α → genes de oxidação de AGL (LCAD, MCAD)
• Reduz gliconeogênese hepática (PEPCK, G6Pase) → glicemia pós-prandial menor
• Menos esteatose hepática (NAFLD/MASLD) em animais adiponectina-repletados

No músculo:

• AdipoR1 → AMPK → mais captação de glicose + oxidação de AGL → sensibilização insulínica
• Reduz ceramida intramiocelular (via ceramidase?) → menos bloqueio da via IR/Akt

Anti-inflamatório:

• Inibe NF-κB em macrófagos → menos TNF-α, IL-6
• Inibe proliferação de células musculares lisas vasculares
• Adiponectina correlaciona inversamente com PCR ultrassensível

Cardiovascular:

• Baixa adiponectina: fator de risco independente para DM2, DAC, IAM, IC
• Alta adiponectina: proteção cardiovascular (mesmo após ajuste para outros fatores de risco)

Resistina e Visfatina/NAMPT

Resistina

Resistina:

• Dimer/multímero de 12,5 kDa; família FIZZ (Found In Inflammatory Zone)
• Em roedores: adipócitos → resistência insulínica clara → potencial papel em DM2
• Em humanos: contraditório; produzida principalmente por macrófagos/monócitos (não adipócitos)
• Correlaciona com inflamação crônica, PCR, IL-6 — mas causalidade unclear
• Elevada em DM2, DAC, síndrome metabólica — difícil distinguir de confusão por adiposidade

Visfatina/NAMPT

Visfatina (=NAMPT = PBEF):

• Proteína bifuncional: enzima intracelular (iNAMPT) + citocina extracelular (eNAMPT)
• NAMPT: rate-limiting step da biossíntese de NAD+ (via salvagem); essencial para sirtuínas (SIRT1-7)
• eNAMPT: circulante, produzida por adipócitos viscerais e macrófagos
• Efeitos: efeitos insulino-miméticos controversos (liga IR?), pro-inflamatório via TLR4/NF-κB
• Inibidores de NAMPT (FK866): em pesquisa para câncer (tumores dependem de NAMPT para NAD+)
• Elevada em DM2, DAC, inflamação, cânceres (potential biomarker)

Referências

1. Zhang Y, et al. "Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue." *Nature*. 1994;372(6505):425-32. DOI: 10.1038/372425a0

1. Halaas JL, et al. "Weight-reducing effects of the plasma protein encoded by the obese gene." *Science*. 1995;269(5223):543-6. DOI: 10.1126/science.7624777

1. Fruebis J, et al. "Proteolytic cleavage product of 30-kDa adipocyte complement-related protein increases fatty acid oxidation in muscle and causes weight loss in mice." *Proc Natl Acad Sci USA*. 2001;98(4):2005-10. DOI: 10.1073/pnas.041591798

1. Yamauchi T, et al. "Adiponectin stimulates glucose utilization and fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase." *Nat Med*. 2002;8(11):1288-95. DOI: 10.1038/nm788

1. Steppan CM, et al. "The hormone resistin links obesity to diabetes." *Nature*. 2001;409(6818):307-12. DOI: 10.1038/35053000

1. Revollo JR, et al. "The NAD biosynthesis pathway mediated by nicotinamide phosphoribosyltransferase regulates Sir2 activity in mammalian cells." *J Biol Chem*. 2004;279(49):50754-63. DOI: 10.1074/jbc.M408388200

1. Flier JS. "Obesity wars: molecular progress confronts an expanding epidemic." *Cell*. 2004;116(2):337-50. DOI: 10.1016/S0092-8674(03)01081-X

Veja Também

• Entenda como a leptina e a grelina interagem com os agonistas GLP-1 no controle de peso
• Melhores peptídeos para emagrecimento: guia comparativo baseado em evidências
• Jornada de emagrecimento responsável: protocolo integrado de composição corporal

Explore nosso Hub de Emagrecimento para comparar todos os peptídeos e estratégias desta categoria.