Ácido Araquidônico: O Precursor da Inflamação
A Família Ômega-6
Ômega-6 — Série de Ácidos Graxos: ``` Ácido Linoleico (LA, C18:2 Ω-6) ← da dieta (óleos de soja, girassol, milho) ↓ Δ6-Desaturase (FADS2) Ácido γ-Linolênico (GLA, C18:3 Ω-6) ↓ Elongase (ELOVL5) Ácido Dihomo-γ-Linolênico (DGLA, C20:3 Ω-6) ↓ Δ5-Desaturase (FADS1) Ácido Araquidônico (AA, C20:4 Ω-6) ← Precursor de eicosanóides pró-inflamatórios ↓ Elongase (ELOVL2) Ácido Adrenoico (C22:4 Ω-6) ```
Competição Ômega-3 vs. Ômega-6:
- Ômega-3 (ALA → EPA → DHA) usa as mesmas enzimas Δ6-Desaturase, Elongase e Δ5-Desaturase
- Alta ingestão de Ω-6 → Satura a Δ6-Desaturase → Menos conversão de ALA em EPA
- Resultado: Dieta ocidental rica em Ω-6 → AA alto nas membranas → mais eicosanóides pró-inflamatórios
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Liberação de AA — PLA2 e o Gatilho Inflamatório
Fosfolipase A2 (PLA2):
- AA esterificado na posição sn-2 dos fosfolipídios de membrana
- Estímulos inflamatórios (IL-1β, TNF-α, trauma mecânico, LPS) → Ativação de PLA2 → Hidrólise do éster sn-2 → AA livre
- AA livre = Substrato imediato para COX e LOX
Regulação:
- Glicocorticóides (cortisol, prednisona) → Induzem Lipocortina/Anexina A1 → Inibe PLA2 → Menos AA livre → Menos eicosanóides
- Este é o principal mecanismo anti-inflamatório dos corticosteróides (não inibem COX diretamente)
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Via COX: Prostaglandinas e Tromboxano
COX (Ciclooxigenase = Prostaglandina H Sintase): ``` Ácido Araquidônico + 2 O₂ ↓ COX (Atividade Dioxigenase) PGG₂ (Prostaglandina G₂) — Endoperóxido biciclo ↓ COX (Atividade Peroxidase) PGH₂ (Prostaglandina H₂) — Intermediário central
PGH₂ → Sintases teciduais específicas: → PGE₂ Sintase → PGE₂ (vasodilatação, hiperalgesia, febre via EP3/EP4) → PGD₂ Sintase → PGD₂ (mastócitos → sono, alergia via DP1/DP2) → PGF₂α Sintase → PGF₂α (contração uterina, brônquios via FP) → PGI₂ Sintase → Prostaciclina PGI₂ (vasodilatação, anti-plaquetário via IP) → TXA₂ Sintase → Tromboxano A₂ (agregação plaquetária, vasoconstricção via TP) ```
COX-1 vs. COX-2: | | COX-1 | COX-2 | |---|---|---| | Expressão | Constitutiva (presente sempre) | Induzível (inflamação, IL-1, TNF-α) | | Tecidos | Mucosa gástrica, plaquetas, rins | Macrófagos, sinoviócitos, cérebro | | Papel | Proteção gástrica, hemostasia basal | Pró-inflamatório agudo | | AINE preferencial | Aspirina (irreversível) | Celecoxib (seletivo) |
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Via LOX: Leucotrienos e Lipoxinas
5-Lipoxigenase (5-LOX): ``` AA + O₂ → (5-LOX + FLAP) → 5-HPETE → LTA₄
LTA₄ → LTB₄ (via LTA₄ Hidrolase) → Quimiotaxia de Neutrófilos (receptor BLT1/BLT2) → LTC₄ (via LTC₄ Sintase + Glutationa) → LTD₄ (γ-GT) → LTE₄ (Dipeptidase) (Cisteinil-Leucotrienos: Broncoconstrição, Anafilaxia, via CysLT1/CysLT2) ```
Leucotrienos Cisteinílicos (LTC₄/D₄/E₄):
- "SRS-A" (Slow-Reacting Substance of Anaphylaxis) histórico = Leucotrienos
- Broncoconstrição 1000× mais potente que histamina → papel chave em asma
- Antagonistas: Montelukast, Zafirlukast (antagonistas CysLT1) — tratamento asma
Lipoxinas (LXA₄, LXB₄):
- Produzidas por 15-LOX (eosinófilos) + 5-LOX (neutrófilos) — interação celular
- Lipoxinas = STOP signal da inflamação → promovem resolução
- LXA₄: Inibe quimiotaxia de neutrófilos, ativa macrófagos M2 para fagocitose de debris
- Aspirina-triggered-lipoxins (ATL): Aspirina acetila COX-2 → COX-2 modificada produz LXA₄-epimero (15R-HETE) → anti-inflamatório
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Balanço Ômega-6/Ômega-3
**Simopoulos AP (*Biomed Pharmacother*, 2002)**:
- Razão Ω6/Ω3 na dieta paleolítica (caçadores-coletores): ~4:1
- Razão na dieta ocidental moderna: 15:1 a 20:1 (alto Ω-6 via óleos vegetais industriais)
- Alta razão Ω6/Ω3 → AA elevado nas membranas → mais COX/LOX substrato → mais inflamação crônica
Recomendação:
- Meta Ω6/Ω3: ≤4:1 (idealmente ≤2:1)
- Como reduzir: Menos óleos de soja/girassol/milho; Mais EPA/DHA (peixes gordurosos, suplemento)
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Referências
- Smith WL, DeWitt DL, Garavito RM. "Cyclooxygenases: structural, cellular, and molecular biology." *Annu Rev Biochem.* 2000;69:145–182.
- Funk CD. "Prostaglandins and leukotrienes: advances in eicosanoid biology." *Science.* 2001;294(5548):1871–1875.
- Simopoulos AP. "The importance of the ratio of omega-6/omega-3 essential fatty acids." *Biomed Pharmacother.* 2002;56(8):365–379.
- Serhan CN, et al. "Resolvins, docosatrienes, and neuroprotectins, novel omega-3-derived mediators, and their aspirin-triggered endogenous epimers." *Lipids.* 2004;39(11):1125–1132.
- Calder PC. "Omega-3 fatty acids and inflammatory processes." *Nutrients.* 2010;2(3):355–374.
- Vane JR, Botting RM. "The mechanism of action of aspirin." *Thromb Res.* 2003;110(5–6):255–258.