Via Wnt/β-Catenina: O Sinalizador do Desenvolvimento
O Interruptor: Complexo de Destruição
SEM Wnt ('OFF State'): ``` β-Catenina + APC + Axin + CK1α + GSK3β = Complexo de Destruição ↓ CK1α → Fosforila β-Catenina Ser45 (Inicializador) GSK3β → Fosforila β-Catenina Thr41 → Ser37 → Ser33 (Sequencial)
pSer33/Ser37 → Reconhecido por β-TrCP (SCF Ubiquitin Ligase) → K48-Ubiquitina → 26S Proteossomo → β-Catenina DEGRADADA
TCF/LEF no Núcleo + Groucho/TLE (Co-Repressor) → Genes Wnt SILENCIADOS ```
COM Wnt ('ON State'): ``` Wnt + Frizzled + LRP6 (Co-Receptor) → Ternary Complex ↓ LRP6 Fosforilado (Thr/Ser no PPPSP Motif por CK1γ + GSK3) ↓ Axin Recrutada para LRP6 via PPPSP (Sai do Complexo de Destruição) DVL (Dishevelled) Ativado → Inibe GSK3β/CK1 → Complexo de Destruição INATIVO ↓ β-Catenina NÃO Fosforilada → Não Ubiquitinada → ACUMULA no Citossol ↓ β-Catenina → Núcleo → Liga TCF4/LEF1 ↓ TCF/LEF Libera Groucho/TLE → Recruta CBP/p300 + BRG1 → TRANSCRIÇÃO ```
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β-Catenina: Dual Role
Duas Funções Distintas:
- Adesão Celular: β-Catenina Liga Citoplasma de E-Caderina (Via Domínio Arm) + α-Catenina + Actina → Junções Aderentes (AJ)
- Transcrição Nuclear: Na Via Wnt, β-Catenina Transloca ao Núcleo e Liga TCF/LEF
Implicação: Quando E-Caderina é Perdida (EMT = Transição Epitelio-Mesenquimal), β-Catenina Fica Livre → Pode Translocar ao Núcleo → Sinalização Wnt Paracrína → Invasão
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Genes Alvo Wnt/β-Catenina
Proliferação:
- c-Myc: Mais Transcrição de RNA Polimerases + Ribossomos + Mitocôndrias
- Ciclina D1 (CCND1): Ciclina de Fase G1 → Com CDK4/6 → Fosforila Rb → Avança Ciclo Celular
Sobrevivência/Anti-apoptose:
- Survivin (BIRC5): IAP; Inibe Caspases + Estabiliza Fuso Mitótico
- BCL9: Co-Ativador de β-Catenina
Invasão:
- MMP-7 (Matrilisina): Degrada Colágeno IV, Laminina → Invasão
Stem Cells:
- LGR5: Receptor de R-Spondin (RSPO) = Marcador de Células-Tronco Intestinais
- EphB2/B3: Posicionamento Celular nas Criptas
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APC: O Tumor Supressor da Poliposa
APC (Adenomatous Polyposis Coli, 2843 aa): ``` Domínios Funcionais: Self-Oligomerization (N-Terminal): Dimeriza Arm Repeats: Liga β-Catenina (Fosfatada) SAMP Repeats: Liga Axin MCR (Mutation Cluster Region, aa 1286-1513): Hotspot de Mutações em CCR C-Terminal: Liga EB1 + Microtúbulos (Segregação Cromossômica!) ```
Mutações de APC:
- FAP (Familial Adenomatous Polyposis): Mutação Germline (AD) → +100 Pólipos Colorretal
- CCR Esporádico: 80-85% Têm APC Somático Mutado (1ª Mutação na Via de Vogelstein)
- Truncamento → Perda de MCR → Complexo de Destruição Ineficiente
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Câncer Colorretal: A Sequência de Vogelstein
Modelo Adenoma-Carcinoma: ``` Mucosa Normal ↓ APC Mut (ou CTNNB1 Mut) Adenoma Precoce (Displasia Baixo Grau) ↓ KRAS Mut (G12D/V/C) Adenoma Intermediário ↓ SMAD4 Mut / TGF-βR2 Mut Adenoma Tardio ↓ TP53 Mut CCR Invasivo ↓ MMPs / E-Caderina ↓ Metástase (Principalmente Fígado e Pulmão) ```
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Referências
- Clevers H. "Wnt/β-Catenin signaling in development and disease." *Cell.* 2006;127(3):469–480.
- Logan CY, Nusse R. "The Wnt signaling pathway in development and disease." *Annu Rev Cell Dev Biol.* 2004;20:781–810.
- Polakis P. "The many ways of Wnt in cancer." *Curr Opin Genet Dev.* 2007;17(1):45–51.
- Vogelstein B, et al. "Genetic alterations during colorectal-tumor development." *N Engl J Med.* 1988;319(9):525–532.
- Nusse R, Clevers H. "Wnt/β-Catenin signaling, disease, and emerging therapeutic modalities." *Cell.* 2017;169(6):985–999.
- van Es JH, et al. "Wnt signalling induces maturation of Paneth cells in intestinal crypts." *Nat Cell Biol.* 2005;7(4):381–386.