Via Wnt/β-Catenina: O Regulador Fundamental
Mecanismo ON vs. OFF
Estado OFF (Sem Wnt): ``` APC + Axina + GSK3β + CK1α = COMPLEXO DE DESTRUIÇÃO
CK1α: Fosforila β-Catenina Ser45 (Priming) GSK3β: Fosforila β-Catenina Ser33/Ser37/Thr41
p-β-Catenina → Reconhecida por βTrCP (SCF E3 Ligase) → Ubiquitinada → Proteassoma
Núcleo: TCF/LEF + TLE/Groucho (Correpressor) → Genes Wnt SILENCIADOS ```
Estado ON (Com Wnt): ``` Wnt Liga Frizzled (7-TM) + LRP5/6 (Correceptor) → DVL (Dishevelled) Recrutada → Inibe GSK3β → β-Catenina NÃO Fosforilada → Acumula no Citoplasma → Transloca para Núcleo → Liga TCF/LEF (Desloca TLE/Groucho) → Recruta CBP/p300 + BRG1 → TRANSCRIÇÃO: c-MYC, Ciclina D1, AXIN2, MMP7, Survivina, CD44 ```
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β-Catenina: Proteína Dual (Adesão + Sinalização)
``` Função 1 - Adesão: β-Catenina + E-Caderina + α-Catenina = Junção Aderente Função 2 - Sinalização: Nuclear quando Wnt Ativo
Perda de E-Caderina (EMT, Invasão Tumoral): → β-Catenina Livre do Complexo de Adesão → Mais β-Catenina para Sinalização Nuclear! ```
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Wnt no Câncer Colorretal: A Sequência de Vogelstein
FAP e APC: ``` APC = TSG Crucial para CRC FAP (Familial Adenomatous Polyposis): APC Germinativo → 100s de Pólipos → CRC ~100% aos 40a
CRC Esporádico: APC Somático Mut = ~80%!
SEQUÊNCIA DE VOGELSTEIN: APC Perda → KRAS Mut → SMAD4/DPC4 Perda → TP53 Mut = Progressão Adenoma Benigno → Adenocarcinoma Invasivo ```
CTNNB1 Mut (GOF): β-Catenina com Mut em Ser33/37/41/45 → Não Reconhecida por βTrCP → Ativa Permanente (HCC, Medulloblastoma, Desmoide)
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Células-Tronco e o Gradiente Wnt
Na Cripta Intestinal: ``` Base da Cripta (Alta Wnt): LGR5+ Células-Tronco = Stem State (Wnt Secretado por Células de Paneth)
Topo do Vilo (Baixa Wnt): Diferenciação (Enterócitos, Células Caliciformes, Células Enteroendócrinas)
LGR5 = Marcador de Célula-Tronco → Origem do Câncer Colorretal ```
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Terapias Anti-Wnt em Desenvolvimento
Porcupine Inibidores (WNT974, LGK-974):
- Porcupine = Aciltransferase → Essencial para Secreção de Wnt
- Inibe TODA Sinalização Wnt Autócrina/Parácrina
- Limita: Alta Toxicidade (Wnt Essencial para Renovação Intestinal + Osso)
Tankyrase Inibidores (XAV939):
- Tankyrase Poly-ADP-Ribosila Axina → Axina Degradada → Menos Destruição de β-Catenina
- Inibir Tankyrase → Mais Axina → Mais Destruição de β-Catenina
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Referências
- Clevers H. "Wnt/β-catenin signaling in development and disease." *Cell.* 2006;127(3):469–480.
- MacDonald BT, Tamai K, He X. "Wnt/beta-catenin signaling: components, mechanisms, and diseases." *Dev Cell.* 2009;17(1):9–26.
- Fearon ER, Vogelstein B. "A genetic model for colorectal tumorigenesis." *Cell.* 1990;61(5):759–767.
- Barker N, et al. "Identification of stem cells in small intestine and colon by marker gene Lgr5." *Nature.* 2007;449(7165):1003–1007.
- Polakis P. "Wnt signaling in cancer." *Cold Spring Harb Perspect Biol.* 2012;4(5):a008052.
- Huang SM, et al. "Tankyrase inhibition stabilizes axin and antagonizes Wnt signalling." *Nature.* 2009;461(7264):614–620.