Vitamina K: Mais do que Coagulação
A Família das Vitaminas K
Vitaminas K são quinonas lipossolúveis com cadeia lateral:
- K1 (Filoquinona): Cadeia fitil saturada; presente em vegetais verdes (espinafre, brócolis, couve)
- Principal função: Cofator de GGCX para fatores de coagulação (II, VII, IX, X, Proteínas C e S) - Metabolismo rápido: Meia-vida ~1-2h; principalmente hepático
- K2 (Menaquinonas, MK-n): Cadeia de n unidades isopreno insaturadas
- MK-4 (4 unidades): Animal; fígado, gema de ovo, manteiga, queijo; meia-vida ~6h - MK-7 (7 unidades): Fermentação bacteriana; natto (soja fermentada japonesa); queijo, chucrute; meia-vida ~72h - MK-4 até MK-13 podem existir; MK-7 mais estudado em suplementação
- K3 (Menadiona): Forma sintética; requer conversão em MK-4; não usar em humanos (toxicidade em recém-nascidos)
Por que MK-7 é superior para osso e artérias:
- Meia-vida longa (72h) → níveis estáveis entre doses
- Mais lipossolúvel → distribui melhor em tecidos extra-hepáticos (osso, artérias)
- Ativa osteocalcina e MGP sistematicamente
- K1 → preferência hepática → fatores de coagulação (não chega muito ao osso/artérias)
---
Ciclo de Vitamina K
Ativação e Regeneração
Ciclo Redox de Vitamina K: ```
- KH₂ (Vitamina K hidroquinona, forma ATIVA)
↓
- GGCX (Gamma-Glutamyl Carboxylase)
KH₂ + O₂ + CO₂ + Glu-proteína → K 2,3-epóxido + Gla-proteína (carboxilação: adiciona -COOH extra no carbono γ do Glu → Gla) ↓
- K 2,3-epóxido (forma GASTA)
↓ VKOR (Vitamina K Epóxido Redutase)
- K quinona (intermediário)
↓ KR (Vitamina K Redutase, NADH-dependente)
- KH₂ (forma ativa regenerada)
```
Warfarina: Inibidor de VKOR → bloqueia passo 3→4 → menos KH₂ → menos GGCX ativo → menos carboxilação
Proteínas Gla dependentes de K (carboxilação):
- Hepáticas (K1 ou K2): Fatores de coagulação II, VII, IX, X; Proteína C; Proteína S
- Extra-hepáticas (principalmente K2): Osteocalcina (osso), MGP (artérias), Proteína S vascular, GAS6
---
Osteocalcina: O Hormônio do Osso
Destino do Cálcio para os Ossos
Osteocalcina (BGLAP = Bone Gla Protein):
- Produzida por osteoblastos
- 49 aminoácidos; contém 3 resíduos de Gla (posições 17, 21, 24)
- Carboxilada por GGCX usando vitamina K2 como cofator
Função:
- Osteocalcina carboxilada → 3 Gla residues → alta afinidade por Ca²⁺ e hidroxiapatita
- Liga Ca²⁺ e direciona sua deposição na matrix óssea (hidroxiapatita)
- Sem carboxilação (K2 insuficiente) → osteocalcina subcarboxilada (ucOC = undercarboxylated osteocalcin) → não liga Ca²⁺ bem → osso mais frágil
Osteocalcina como marcador:
- ucOC (undercarboxylated osteocalcin) = marcador de deficiência de K2
- Alta ucOC → mais risco de fraturas
- K2 suplementação → reduz ucOC → mais osteocalcina funcional
Osteocalcina como hormônio (Gerard Karsenty, Columbia, 2007-2019):
- Osteocalcina é também hormônio: age no pâncreas → mais insulina; no músculo → mais uptake de glicose; no testículo → mais testosterona (cascata de descobertas da bioterransmissão óssea!)
---
MGP: A Guardiã das Artérias
Proteína Gla da Matriz
MGP (Matrix Gla Protein):
- Produzida por células musculares lisas vasculares (VSMC) e condrócitos
- 84 aminoácidos; contém 5 resíduos de Gla
- Carboxilada por GGCX usando K2
Por que MGP é crucial:
- Inibe calcificação arterial (vascular calcification)
- VSMCs sob estresse → tendem a expressar genes osteogênicos → Ca²⁺ se deposita na parede arterial → placa calcificada → mais rigidez, mais risco CV
- MGP carboxilada (cMGP): Liga Ca²⁺ e impede a nucleação de cristais de hidroxiapatita na parede do vaso
- Sem K2 suficiente → MGP subcarboxilada (ucMGP) → sem função inibitória → calcificação avança
O Paradoxo da Warfarina:
- Warfarina previne coágulos → mas inibe VKOR → menos K2 ativo → menos MGP carboxilada
- Resultado: Pacientes em warfarina de longo prazo têm MAIS calcificação arterial (coronária, valvar)
- Estudos epidemiológicos confirmam: warfarina crônica → mais calcificação coronária
- Possível substituição por DOACs (dabigatrana, rivaroxabana) não tem esse efeito em K2/MGP
---
Evidências Clínicas de K2
Estudo Rotterdam (Geleijnse et al., *J Nutr.* 2004):
- 4.807 participantes, acompanhados por 10 anos
- Alto consumo de K2 (MK-4+MK-7 de alimentos) → 57% menos mortalidade por doença coronariana vs. baixo consumo
- K1 (sem diferença significativa na mortalidade CV)
Estudos de Osso:
- Shiraki M, et al. (*J Bone Miner Res.* 2000): MK-4 45mg/dia (doses farmacológicas) → menos fraturas vertebrais em japonesas pós-menopáusicas
- Vermeer C, et al.: MK-7 180µg/dia → melhora osteocalcina funcional e densidade mineral óssea em mulheres pós-menopáusicas
Evidência de calcificação:
- Vossen LM, et al. (*Thromb Haemost.* 2015): K2 suplementação → reduz ucMGP → menos marcador de calcificação arterial
- Knapen MH, et al. (*Thromb Haemost.* 2015): MK-7 180µg/dia × 3 anos → menos rigidez arterial (PWV) em mulheres pós-menopáusicas saudáveis
---
Referências
- Geleijnse JM, et al. "Dietary intake of menaquinone is associated with a reduced risk of coronary heart disease." *J Nutr.* 2004;134(11):3100–3105.
- Shearer MJ, Newman P. "Recent trends in the metabolism and cell biology of vitamin K with special reference to vitamin K cycling and MK-4 biosynthesis." *J Lipid Res.* 2014;55(3):345–362.
- Price PA, et al. "Matrix Gla protein, a new gamma-carboxyglutamic acid-containing protein which is associated with the organic matrix of bone." *Biochem Biophys Res Commun.* 1983;117(3):765–771.
- Schurgers LJ, et al. "Regression of warfarin-induced medial elastocalcinosis by high intake of vitamin K in rats." *Blood.* 2007;109(7):2823–2831.
- Knapen MH, et al. "Three-year low-dose menaquinone-7 supplementation helps decrease bone loss in healthy postmenopausal women." *Osteoporos Int.* 2013;24(9):2499–2507.
- Oury F, et al. "Osteocalcin regulates murine and human fertility through a pancreas-bone-testis axis." *J Clin Invest.* 2013;123(6):2421–2433.